肛管癌的治疗策略及新进展（刘正，肿瘤研究与临床杂志)

 

肛管癌是一种较少见的恶性肿瘤，2007年美国有4 650例新发的肛管癌患者，约占消化道肿瘤的1.7%，其中690例患者死于本病[1]，国内统计资料不详。肛管癌与结肠癌、直肠癌等高发病率的消化道恶性肿瘤相比，前者往往不被临床医生重视。在过去，临床医生施行根治性手术来治疗肛管癌患者，主要是腹会阴联合切除术（abdominoperineal resection, APR）。然而在近30年里，肛管癌治疗方式的选择被重新评估，联合放化疗已经毫无疑问地成为肛管癌治疗的首选方法，外科手术通常作为常规综合治疗无效或疾病复发的解救手术[2]。中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科刘正

一、肛管癌的病因学

肛管癌曾一直被认为与痔、肛瘘、肛裂等良性疾病有关，近10年的研究表明，尽管上述疾病与肛管癌有着潜在的联系，但与肛管癌的发病并没有直接关系，肛管癌的发生与其他多种因素有关 。

1. 人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）感染:流行病学和分子生物学研究显示，HPV感染是肛管癌最重要的致病因素。Frisch等[3]调查了386例肛管癌患者，发现女性患者（浸润癌）HPV阳性率高达90%，男性患者（浸润癌）阳性率为63%。Daling等[4]检测了262例肛管癌组织，其中87.9%的癌组织中可以检测出HPV的DNA，男、女比例并无明显差异。在HPV的80多种亚型中，HPV–16与肛管癌的关系最密切。HPV感染过渡到肿瘤发生的确切机制还不清楚，但 HPV感染和轻/重度肛管鳞状上皮内病变有关。

2.免疫抑制

患者在器官移植后长期应用免疫抑制药物，全身多部位都面临着患鳞状细胞癌的危险，这种免疫抑制状态和持续性HIV感染相似。有研究显示肾移植后肛管癌的发病率升高了100倍,使用皮质类固醇药物的人群肛管癌的发病率升高，在有肛门性交史的男性人群中尤其显著[5]。

3.性行为

一些流行病学调查已经揭示了性行为与肛管癌发病率之间的关系。Daling等[6]在早期（1978～1985）的一项调查中以结肠癌作为对照，女性肛管癌患者伴有生殖器疣或者HPV感染或者沙眼衣原体感染更加常见，男性肛管癌患者多数为持续未婚者或者有肛门性交史者。丹麦癌症登记局的统计资料显示既往有宫颈癌或者宫颈上皮内瘤变病史的患者以后患肛管癌的几率是患有胃癌或结肠癌的3～5倍[7]。

4.HIV感染

HIV感染通常同时伴有多种HPV亚型感染，而且多数患者有HPV相关的鳞状上皮内病变。不考虑性活动的影响，HIV阳性患者感染HPV的风险是正常人的2～6倍。尽管HIV感染会增加HPV的感染几率，但目前仍不清楚HIV感染是否会直接导致肛管癌的发生。

二、肛管癌的临床表现及分期

1.临床表现

大约有一半的患者有出血的症状，并且伴有疼痛，但常被认为是痔而延误诊断。较大的肿瘤会影响肛门括约肌的功能，表现为肛门失禁。临床检查几乎都可以发现肿物，最常见的是基底凹陷、边缘隆起的溃疡型肿物。影像学检查对于了解肿瘤的侵犯情况、区域淋巴结转移及远处转移的情况有很大帮助，最常用的是腹部和盆腔的CT检查， PET-CT扫描能够更加敏感地发现淋巴结转移，早期发现淋巴结转移对于分期及放疗剂量的选择有着重要意义。前瞻性研究显示，FDG-PET是早期预测肛管癌治疗效果及预后的敏感方法[8]。

2.临床分期

美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee on Cancer Staging, AJCC）和国际防癌联盟（International Union against Cancer, UICC）关于肛管癌的最新TNM分期系统和肠道其他肿瘤的TNM分期不同，肛管癌分期中T采用的是肿瘤的大小而不是肿瘤浸润的深度，因为肛管癌肿瘤组织的大小是决定预后的重要因素。直径＜2cm的患者（T1～2）5年生存率为80%，而直径＞5cm的患者（T3～4）5年生存率低于20%[9]。

三、肛管癌的治疗

1.放化疗联合治疗

Moertel等[10]在1969年首先提出了CRT疗法的概念，并用于治疗无法手术切除的胃肠道恶性肿瘤。1974年美国Wayne州立大学的Nigro等[11]率先报道了CRT疗法治疗肛管癌的研究，该研究小组在手术前对3例肛管癌患者进行辅助治疗，包括持续输注5-氟尿嘧啶（5-FU）和丝裂霉素C（mitomycin-C，MMC），同时联合中等放射剂量（30Gy）外照射治疗（external beam therapy），术后病理检查发现肿瘤已达到病理完全缓解。这个令人鼓舞的研究结果使得CRT成为肛管癌术前的辅助治疗方法，但在随后的研究中发现CRT治疗后，许多的肛管癌术后病理组织中并没有找到肿瘤细胞，那么CRT治疗后有没有必要常规进行根治性手术？针对这个问题，欧洲癌症治疗研究组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）和英国癌症研究调查委员会（United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research，UKCCCR）进行了两项大型的三期随机对照试验，对CRT进行了科学的评估，从而确立了CRT为治疗肛管癌的首选方法。

现在，被大多数学者广泛接受的CRT标准方案是连续放疗（45Gy）同时联合2个周期的5-FU（W1，W5）和MMC（D1，D29）持续输注。对于T3～4期患者，建议追加照射（5.4Gy～9.0Gy）[12]。2008年发布的美国国家癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肛管癌治疗指南中，对于潜在微观病变（microscopic disease）的区域，如腹股沟及盆腔淋巴结，推荐放疗剂量为36Gy～40Gy。对于分期为T1～2、N0的患者，推荐放疗剂量为45Gy～59Gy。分期达到T3～4、N0或者T任何但有淋巴结转移的患者，推荐放疗剂量为55Gy～59Gy。在第1周和第5周至少进行2个循环的化疗（5-FU和MMC）。

2.外科手术治疗

在80年代中期之前，外科手术曾被认为是治疗肛管癌的标准方法，术式主要是腹会阴联合切除术（APR），伴或不伴腹股沟淋巴结清扫。APR术后5年生存率在40%～70%之间，手术死亡率大致为2.5%～5%，对于较大的肿瘤和淋巴结存在转移的患者效果较差[13]。外科手术现已不是肛管癌的首选治疗措施，但其在肛管癌的诊疗工作中仍担负着重要的角色。

3.肛管腺癌的治疗

肛管腺癌是起源肛腺的恶性肿瘤，发病率非常低，男性发病率高于女性，局部复发率及转移率要高于肛管鳞状细胞癌。从生物学行为看肛管腺癌更加接近直肠癌，分期系统也和直肠癌相同。治疗采用APR手术联合术后放疗以及5-FU为基础的化疗，5年生存率大概为35%。

4.肛管癌远处转移的治疗

在CRT治疗后肛管癌的远处转移率在10%～17%之间，最常见的转移器官为肺脏，发生远处转移后5年生存率约18%。关于治疗肛管癌远处转移的药物研究较少，通常应用的药物包括5-FU和卡铂，还可以应用如阿霉素、司莫司汀等治疗其他恶性肿瘤的药物。

四、肛管癌治疗新进展

（1）三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy ，3D-CRT）

3D-CRT最大的优势是放射治疗的高剂量区分布形状在三维方向上与病变（靶区）的形状一致，使得放疗更加精确，而且放疗剂量可以更好地集中在肿瘤上，正常组织受量显著减少。Vuong等[14]对比了接受常规放疗和3D-CRT治疗的两组患者，3D-CRT组的局部控制率、不再复发率以及总体生存率明显优于常规放疗组，并且毒性反应发生率较低。

（2）调强放疗（Intensity modulated radiation therapy，IMRT）

IMRT作为本世纪初放疗技术的主流，放疗的适形性和对正常器官和组织的保护比3D-CRT更好。这样能够在不增加正常组织受量，不增加放疗并发症的情况下，实施剂量递增，从而得到更高的肿瘤局部控制率。肛管周围有着众多重要的正常组织，如贮存着大量骨髓的腰椎，放疗还会加重化疗引起的骨髓抑制，因此IMRT非常适合于肛管癌的治疗。Menkarios等[15]比较了IMRT和3D-CRT 在肛管癌患者中的治疗情况，IMRT能够更好地保护髂骨骨髓等重要组织。近期公布的一项多中心研究的初步结果也显示出IMRT联合化疗在肛管癌治疗方面的优势，目前正在进行的一项二期临床试验（RTOG 0529）将评估IMRT联合5-FU、MMC化疗治疗肛管癌。

（3）新型化疗方案的研究

目前英美两国正分别进行三项二期临床试验，其中英国（national research cancer network）和伦敦大学合作进行2项研究：ACTⅡ和EXTRA。ACTⅡ始于2001年，是现在规模最大的肛管癌临床试验，目的是评估CRT治疗后维持化疗（辅助化疗）的作用，原计划纳入600例患者，目前已将样本量扩大至950例，预计2008年秋季结束。EXTRA是比较希罗达（Xeloda）联合MMC化疗与常规化疗的CR率及毒性反应，初期结果较乐观。另外一个备受关注的抗肿瘤药物是奥沙利铂（Eloxatin），该药被用于治疗转移性直肠和结肠癌患者，美国M.D Anderson癌症中心进行的临床试验应用希罗达加奥沙利铂化疗联合放疗治疗肛管癌患者（分期Ⅱ～ⅢB），观察患者的毒性反应、完全缓解率、局部控制率以及整体生存率等指标。

五、结语

为了达到最佳的疗效和最小的毒性作用，临床随机对照试验在不断的开展，新型抗肿瘤药物也相继被应用于肛管癌的治疗。现代分子生物学为肛管癌的治疗提供了新的思路，在肛管癌组织中已观察到表皮生长因子受体的强表达，分子靶向药物在肛管癌治疗中的作用还需要临床试验的验证[15]。

参考文献

1.Jemal A, Siegel R, Ward E,et al. Cancer statistics, 2007[J]. CA Cancer J Clin，2007，57(1):43-66.

2.范桢,吴永嘉,范鸿雁.直肠肛管癌的放射治疗[J].肿瘤研究与临床, 2006, 18(7:)501-503.

3.Frisch M, Fenger C, van den Brule AJ, et al. Variants of squamous cell carcinoma of the anal canal and perianal skin and their relation to human papillomaviruses[J]. Cancer Res，1999，59(3):753-757.

4. Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG, et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer[J]. Cancer，2004，101(2):270-280.

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8.   Schwarz JK, Siegel BA, Dehdashti F, et al. Tumor Response and Survival Predicted by Post-Therapy FDG-PET/CT in Anal Cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71(1):180-186.

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10. Moertel CG, Childs DS Jr, Reitemeier RJ,et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer[J]. Lancet，1969，2(7626):865-867.

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15.  Menkarios C, Azria D, Laliberté B, et al. Optimal organ-sparing intensity-modulated radiation therapy (IMRT) regimen for the treatment of locally advanced anal canal carcinoma: a comparison of conventional and IMRT plans [J]. Radiat Oncol，2007，2:41.

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