重视和加强我国血小板增多症研究

“应首儿所血液门诊就诊血小板增多症患儿家长的委托，帮助大家认识血小板增多症，消除患儿家长的恐惧和担忧，故推送此文”
血小板増多目前是儿科的常见情况，而且日益増多。多在因其他原因行血常规检查时偶然发现。由于我国学者目前对其病因、发病机制研究甚少，对其转归缺乏明确认识，常引起患儿家长的焦虑，因此也引起医务人员的极大关注。笔者认为要重视和加强该方面的研究。

1首先应深刻理解血小板増多症的定义
血小板増多按病因可分反应性血小板増多症（继发性血小板増多症，Reactive or Secondary Thrombocytosis ，RT） 和原发性血小板増多症（Primary orEssential Thrombocythemia，PT or ET）。

Thrombocytosis 和Thrombocythemia有时被当作同义词，有时有所区别，但中文缺乏准确对应的词汇，一律称为血小板増多症。前者指任何原因引起的血小板计数増多，而对于后者部分作者将其定义为长期持续的血小板数量极度増多（> 1000×109/L），其他作者则把造血干细胞自身异常，如骨髓増殖性疾病与白血病（Leukemia）相类似，所致血小板増多称为血小板増多症（Thrombocythemia）。

2其次应关注继发性血小板増多症
RT包括由于某种刺激因素导致血小板反应性生成増多，或血小板由脾池向外周血再分布引起的血小板计数増多。

儿童血小板増多较成人更为常见。不同文献采用的血小板増多标准由（400 ~1000）×109/L不等，发病率差别也很大。我国通常以血小板计数>400×109/L为血小板増多。RT的诊断标准为：①血小板计数増多;②血小板形态和功能正常；③骨髓象正常，骨髓巨核细胞轻度増生或増生不明显;④存在原发病或诱因，如运动、发热、脾切除等，原发病和病因去除后逐渐恢复至正常水万方数据部分作者把很少有出血和栓塞症状也作为诊断标准之一。

儿童RT发病率随年龄不同而不同，2岁以内婴幼儿所占比例最高，约为72%，男：女性别比例约为1.1~1.7:1。

2.1 RT常见诱因儿童RT的常见病因分布与成人有所不同，回顾文献报道，总结儿童RT常见病因构成比例如表1。

急慢性感染是儿童RT的最常见病因，其中最常见为呼吸道感染，约占60% ~ 80%，其次为消化道及泌尿系感染。细菌、病毒、真菌感染均可导致反应性血小板増多，其中细菌感染占73%，另外，41.4% (29/ 70)的儿童肺炎支原体感染患者伴有血小板増高。

自身免疫性疾病（包括幼年类风湿关节炎、炎症性肠病、结节性多动脉炎、川崎病、过敏性紫癜等）是儿童RT的另一重要原因，占4% ~ 18%。多发生在年长儿童中。过敏性紫癜患儿血小板通常仅轻度增高，但有作者注意到RT常与出血及血栓形成所致的腹痛同时存在。

各种原因贫血占儿童RT的6% ~13%，其中主要为缺铁性贫血。此外各种溶血性贫血可导致血小板増多。需要注意的是应行血涂片检查以除外细胞自动计数仪将小红细胞或红细胞碎片误认为血小板导致的假性血小板増多。

儿童恶性肿瘤导致血小板増多仅占儿童RT的1% ~3%，有人提出不明原因血小板増多伴上腹部包块的儿童应考虑肝母细胞瘤的可能。笔者也发现2例肝母细胞瘤、1例非霍奇金淋巴瘤化疗前伴血小板增多。

在婴儿维生素K缺乏、血友病或其他出血性疾病导致急性出血患儿中也常可见反应性血小板増多。

外伤、手术等造成组织损伤可导致血小板増多，在年长儿童RT中组织损伤可占较大比例。脾切除术是其中较常见的病因，通常可持续2个月左右。

多种药物可致继发性血小板增多症，包括肾上腺素、年长儿童RT中组织损伤可占较大比例。脾切除术是其中较常见的病因，通常可持续2个月左右。

多种药物可致继发性血小板增多症，包括肾上腺素、糖皮质激素、环胞菌素、长春碱类药物、咪康唑、青霉胺、环磷酰胺等。母亲应用美沙酮等多种药物导致
新生儿血小板增多。

多数RT患者存在明显的原发病表现，故可确诊为继发性血小板増多，但少数患者原发病症状隐匿，应仔细追问病史、进行详细的体格检查以免漏诊潜在的严重疾病。

2.2临床表现及并发症
RT虽然血小板产生过多，但其寿命和功能正常。一般不伴肝脾肿大，不伴出血 或血栓形成等并发症。导致血栓形成的其他危险因素包括血管损伤、持续铁缺乏、血黏滞度高、制动等。Sutor AH回顾15年内的文献报道，发现2例儿童严重缺铁性贫血导致脑梗死，主要表现为头痛、惊厥、偏瘫。此外，新生儿及婴儿RT患者如果同时存在留置中心静脉插管，或其他血栓形成高危因素如败血症、宫内生长发育迟滞、心脏畸形、母亲患糖尿病、母亲患抗磷脂抗体综合征等，其血栓形成的危险性较高。总之临床呈良性经过。医务人员和患儿家属均不必太恐慌。

2.3 了解RT发病机制及治疗转归有助于深刻认识血小板増生症
巨核细胞是血小板的前体细胞，巨核细胞生成血小板一方面受骨髓巨核细胞及循环中血小板数量的影响，同时受体内多种调节因子的影响，包括正调控因子和负调控因子。一般认为，继发性血小板増多症与多种正调控因子刺激巨核细胞増殖，血小板生成増多有关。

血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）及其受体c -mpl(髓细胞増殖性白血病，Cell Myeloproliferative Leukemia) 是巨核细胞増殖分化和血小板生成的基本调节因子，其他细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-11(IL-11)、白细胞介素-3(IL-3)等也参与了这一调控过程。TPO可以刺激骨髓早期造血干细胞向巨核祖细胞分化，刺激巨核祖细胞増殖、成熟，促进巨核细胞的多倍体化，并支持功能性血小板的形成。

此外，血小板重新分布也是血小板増多的原因之一。由于人体约1/3的血小板储存在脾池内，脾切除术可导致血小板再分布，且血小板在网状内皮系统破坏减少。血小板再分布也与应用肾上腺素药物、剧烈活动、应激状态等因素有关。

2.4还要掌握治疗的方法
目前多数作者一致认为， RT无需预防性抗凝或降血小板治疗，甚至在血小板极度増多（>1000×109/L）的情况下通常也不会发生血栓形成或出血并发症。仅在伴有其他血栓形成危险因素，或血栓反复发作的情况下可采取抗血小板凝集及降低血小板的治疗。治疗主要在于积极寻找原发病，去除病因。

3有关原发性血小板増多症
ET是一种少见的慢性骨髓増殖性疾病（myeloproliferativedisorders, MPDs ），其主要特点是血小板持续増高，可伴有出血及血栓形成等严重并发症，这点不同于RT。儿童罕见仅可见散在病例报道。
诊断ET需除外其他MPDs或各种原因引起的继发性血小板増多症和骨髓増生异常综合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS），尤其是获得性铁粒幼细胞性贫血及5q-综合征。

3.2临床特点
儿童ET临床特点与成人相似，表现为：自发性出血倾向；血栓形成；肝、脾大。杨仁池报道9例患者，年龄6~14岁（中位年龄10岁），其中1例因下腔静脉血栓确诊。随诊12- 126个月，未见自发缓解趋势，仅1例在诊断3年后转化为MF。ET的主要死亡原因为血栓并发症。约5%患者向PV或其他MPDS转化。一般认为未经治疗的病人向白血病转化的几率很少。

实验室检查：血小板极度増高，在1000×109/L以上外，可见巨大血小板，血小板聚集、畸形血小板等。血小板超微结构异常包括伪足及α颗粒的减少。骨髓细胞増生过度活跃，巨核细胞増多，巨核细胞体积増大及倍体数増多等。多伴凝血功能改变，PT、APTT延长，血小板功能异常等。与继发性血小板増多不同， ET患者多不伴CRP、炎症细胞因子等急性期反应物的増高。

3.3 关于治疗
目前国内常用药物包括：羟基脲 (hydroxyurea，HU)、干扰素α( IFN-α)，烷化剂（白消安）等。小剂量阿司匹林可用于儿童和成人ET患者以减少血小板聚集，减少血栓形成的风险。此外，阿那格雷（anagrelide）是咪唑喹酮唑啉的衍生物，可使血小板生成减少，并抑制血小板聚集，疗效肯定。但费用昂贵，尚未进入国内临床应用。

血小板去除术:可迅速降低血小板总数，从而预防血栓形成，缓解临床症状，但只可作为重症患者（血小板>1500×109/L或伴有血栓出血并发症）的近期治疗。
对于儿童ET患者来说，要权衡治疗减少血栓出血的益处及其带来的风险，尤其要考虑降低血小板药物导致向白血病及其他骨髓增殖性疾病转化的风险。