乳腺癌规范化个体化综合治疗进展

自20世纪70年代末开始，乳腺癌的发病率在全球范围，以每年2%的速度递增。预计2010年全球乳腺癌年新发病例数将达到140万。近年来的资料显示，在我国一些大城市及沿海经济发达地区，乳腺癌已跃居妇女恶性肿瘤的首位。中国疾病预防控制中心健康教育所《中国乳腺癌防治现况报告2007》显示北京、上海的发病率分别为45/10万、54.9/10万，10年间分别上升了23%、31%，已接近欧美国家水平。2000-2005年，中国女性乳腺癌发病人数增长38.5%，死亡人数增长37.1%，乳腺癌成为中国妇女近年来增长幅度最大的恶性肿瘤之一。随着循证医学的发展，人们逐步认识到肿瘤综合诊治的重要性，它可以避免单一治疗效果不佳的问题，综合诊治技术的应用是目前国际上肿瘤治疗的趋势，尤其是乳腺癌的综合治疗，堪称癌症治疗的典范，即采取手术、放化疗、内分泌治疗及生物免疫等规范化、个体化的综合治疗。济南市第四人民医院普通外科牛虎

美国自上世纪80年代中期即依据循证医学创造性地制订出乳腺癌防治规范，使防治乳腺癌的理念和实践发生了根本性的变化。调查表明，随着规范化诊疗的不断推进，美国的乳腺癌死亡率现已呈现出下降趋势。美国癌症学会《乳腺癌事实和数据2007-2008》报告美国自2001年开始，女性乳腺癌死亡率平均每年下降约2%，50岁以上的美国妇女乳腺癌死亡率下降更为明显，大约每年减少4.8%，这在很大程度上归功于乳腺癌的综合治疗。目前我国乳腺癌的诊治规范制订工作尚处于探索阶段，还没有完整的规范可以应用。2004年江苏省肿瘤医院在全省首先制订出《乳腺肿瘤诊治工作常规》。在本专业组联合乳腺外科、化疗科、放疗科、病理科、影像诊断科等多学科技术力量广泛开展乳腺癌早期诊断、前哨淋巴结的活检、乳腺癌局部切除加术后放疗（保乳术）、前哨淋巴结活检基础上的保腋窝手术、基因多态性与乳腺癌个体化疗关系研究、肿瘤在线免疫指标检测、前瞻性队列研究规范化诊治方案的卫生经济学评价等研究工作。在此基础上，2006年制订了“防治乳腺癌的规范化综合诊治技术方案草案”。 创造性地将乳腺癌的预防、诊断、治疗工作进行了规范化的有机结合，形成了综合诊治方案。通过临床实践，证实此常规可操作性强，专业认可度高，取得了较好的效果。

大量的临床试验结果已经证实综合治疗、特别是术后辅助治疗可以降低可手术乳腺癌患者的死亡率，提高生存率。目前普遍认为，除了早期诊断外，综合治疗是使乳腺癌死亡率下降的重要原因之一。在综合治疗的方案选择上，合理制定一套行之有效的规范化治疗方案也很重要。否则很可能因为新知识、新理论的不断产生，导致医生因知识掌握程度的不一致，而使在临床实践中治疗方法随意性增加，使得治疗过度或者治疗不足。而过度治疗，不仅增加了病人的经济负担，还延误了最佳治疗时机，另一方面又可能因毒副作用增加患者的痛苦，甚至加速死亡；有的病人由于过度治疗引起的后遗症，往往难以逆转，生活质量大大降低。有资料显示，在我国，大部分医生在治疗肿瘤病人时，不同程度的存在过度和不合理的治疗，致使至少15%的病人加速死亡。同样治疗不足，亦会导致有治愈机会的患者出现复发转移。因此，从最大能耐受度到最小有效度的规范化的综合治疗必须正视，也即乳腺癌的防治应循“系统性安排、个体化实施”的原则进行。我们强调有计划、合理的应用现有的治疗手段，就是要求治疗前多学科共同商量讨论，最大限度地做到合理安排，而不是治疗手段的简单叠加，在实施治疗时，无论是手术还是放化疗及其他治疗，均应对治疗前的准备、治疗的实施、治疗后的观察加以规范化、个体化。

1 乳腺癌规范化、个体化的综合治疗原则：

1.1 目标明确：乳腺癌的治疗目标因病期不同而有所不同，0期、Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期的治疗目的是尽可能的治愈，Ⅳ期为姑息治疗。

1.2 严格掌握分期治疗的原则：应避免过度治疗或治疗不足，这是规范化综合治疗的前提。

1.3 局部与全身并重的原则：乳腺癌是一种全身性疾病，在治疗中应注意有计划的合理的按排局部治疗和全身治疗。乳腺癌局部复发的有效治疗方法是手术和放疗,而对远处播散的有效方法是化疗、内分泌治疗和生物治疗。治疗手段的选择应建立在对个体的临床资料进行全面评估及对预后和预测因素分析的基础上，兼顾二者，不可偏废。这些包括肿瘤组织学、原发肿瘤的临床和病理学特征、腋窝淋巴结状况、肿瘤激素受体水平、Her-2表达的水平、有或无可检测的转移性病灶、合并症及患者的年龄、月经状态等。对有明显全身播散倾向的患者先给予全身治疗待病情控制后给予局部治疗。

1.4 个体化治疗原则：所谓个体化治疗就是根据不同病理、病期、病情及病人的全身状况，在获得最佳的疗效的同时，尽可能减少治疗带来的不良反应，提高生活质量，尽可能的节约卫生资源。内分泌治疗是乳腺癌个体化治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实,只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用内分泌治疗才能取得较好疗效。临床上,ER、芳香化酶、黄体生成素释放激素(LHRH)受体是内分泌治疗的常用靶点。中医辨证论治也是个体化诊治的一种形式。气虚、阴虚的人容易发生肿瘤,同时肿瘤到了一定阶段也会导致气虚和阴虚,放疗和化疗又可导致或加重阴虚。通过对气虚、阴虚或气阴两虚的辨证施治,可减轻患者症。患者的要求也是影响决策的重要因素，特别是可供选择的治疗方法具有相同的生存率时更是如此。患者的年龄也是决定治疗策略的重要因素，例如对70岁以上的患者，由于缺乏化疗相关的临床资料，对这组患者化疗目前没有统一的治疗策略，因此，对70岁以上患者选择化疗时应遵循个体化原则，应充分考虑合并症情况。应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗也受到了广泛关注，虽然该技术投入临床运用前还有很多问题要解决，但它是肿瘤个体化治疗的重要方向。

1.5 根据循证医学证据选择治疗的原则：无论是规范化抑或个体化治疗,都离不开循证医学,临床实践是检验治疗效果的标准。建立在大规模随机临床试验和荟萃分析基础上的结果对临床实践有重要的指导作用。治疗上应更多的注重循证医学证据。

1.6 不断总结经验的原则：临床医生不但要总结成功的经验,也应善于分析失败的原因。治疗失败的原因很多,如治疗手段顺序的按排、化疗方案选择、药物剂量、治疗疗程等,还有一个重要原因是对乳腺癌的预后因素知之甚少,未能对有高危复发危险因素的病人进行有效的治疗。

2 各期乳腺癌规范化、个体化的综合治疗进展

从治疗角度而言，乳腺癌可分为：原位癌（0期）、可手术治疗的局部浸润性癌（临床Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期肿瘤）、不能手术治疗的局部浸润性癌（Ⅲ期）、转移性或复发性肿瘤（Ⅳ期）。

2.1 原位癌：原位癌是临床分期为0期的乳腺肿瘤。根据不同的组织学起源，乳腺原位癌分为小叶原位癌（LCIS）和导管原位癌（DCIS）。两者的组织形态学和生物学行为明显不同，治疗策略也有一定的差别。

2.1.1 小叶原位癌（LCIS）：由于对LCIS的自然病史还不清楚，最为适当的治疗手段仍在探索中。LCIS发生浸润性乳腺癌的危险每年增加1%，与乳腺癌患者发生对侧乳腺癌的危险度相似，但所发生的浸润性癌的组织学倾向于分化好，绝大部分不发生转移，有些甚至在患者绝经后会自然消退。所以目前对单纯LCIS的治疗多主张切检确诊后密切观察。LCIS的双侧乳腺发展为浸润性癌的危险是一样的，如果考虑把全乳切除作为降低风险的策略，那么需要双侧切除以达到风险的最小化。化疗和放疗对LCIS无肯定价值，目前比较一致的意见是没有化疗和放疗指征。NSABP乳腺癌预防试验的资料显示，LCIS 患者服用三苯氧胺5年，大约可使浸润性乳腺癌的发生率下降56%。因而，对选择观察的LCIS患者，可考虑服用TAM，以降低患者发生浸润性癌的风险。LCIS患者随访包括每6-12个月的体检，持续5年，之后每年体检一次。对没有接受双侧全乳切除的患者建议每年拍摄乳腺X线片一次。

2.1.2 导管原位癌（DCIS）：由于DCIS属于局限性疾病，因此主要采取局部治疗措施。事实上，对同类型的DCIS治疗方法不同时，远期疗效却类似。局部切除+全乳放疗是目前最常用的治疗方案。无需化疗。术后对激素受体阳性者给予三苯氧胺治疗5年，以降低复发率和发生第二原发乳腺癌的危险度。对病变广泛的DCIS需要进行全乳切除，但不需要进行腋窝淋巴结清除，术后可考虑做乳房重建。对大部分病灶局限的患者，在初次切除或再次切除时如果手术切缘阴性，保留乳腺治疗和全乳切除都是合适的。尽管全乳切除术提供最大的肿瘤控制率，但是接受局部广泛切除的患者，放疗可使局部复发率下降，且远期生存率相同。因此，局部切除加放疗在适合病例可取代全乳切除作为DCIS的一线治疗。对切缘状态的评价目前的共识是：＞10 mm的切缘为阴性，＜1mm的切缘是不够的。但对介于这两者之间的切缘状态没有形成共识。DCIS患者的随访包括每6个月的体检，持续5年，之后每年体检一次。每年拍摄乳腺X线片一次。

2.2 可手术治疗的局部浸润性癌：可手术治疗的局部浸润性癌为临床分期Ⅰ、Ⅱ期和T3N1M0的乳腺肿瘤。

2.2.1 保留乳房手术加根治性放射治疗：

适应证为：肿瘤直径≤3cm；肿瘤大小与乳房大小比例合适；非多发性病灶；无胶原血管性疾病；患者自愿，易于随访；治疗单位具有保留乳房手术后放射治疗设备及技术。

a、新辅助化疗加保留乳房手术加根治性放射治疗。

对于肿瘤较大的Ⅱ期和T3N1M0患者，除了肿瘤较大这一因素外，其余条件均符合保留乳房手术标准的，可考虑行新辅助化疗使肿块缩小后进行保留乳房手术。但有报道,化疗后肿瘤缩小行保留乳房手术的局部复发率较高,故应谨慎从事。如果新辅助化疗后肿瘤没有反应或反应很小或病情进展，应进行乳腺癌改良根治术。对全乳切除的患者考虑加或不加乳房重建。保留乳房术后的患者，目前为止均须行放射治疗，放疗技术为全乳照射+瘤床加量，有条件可行调强放疗，对有淋巴结转移者可考虑行锁骨上淋巴结及内乳区淋巴结放疗。对有辅助化疗指征的患者，如果肿瘤全身扩散趋势明显, 应考虑先做化疗, 而对肿瘤生长较慢, 全身扩散趋势不明显者, 可先做放疗。也可放疗和化疗同步进行，但仅限于CMF方案化疗的患者。放疗可在术后三周开始，最晚不应晚于术后半年。

b、改良根治术±乳房重建

不适合保留乳房手术者可选择改良根治术±乳房重建。如有放疗适应证，术后需行放射治疗。

c、术后辅助化疗

适应证：腋淋巴结阳性；腋窝淋巴结阴性者，如0.5cm﹤原发肿瘤≤1cm,有下列不良预后因素（不良因素指血管/淋巴管肿瘤侵犯、高级别的核分级或组织学分级、ER和/或PR阴性、HER-2过表达、年龄≤35岁）之一者考虑辅助化疗；如原发肿瘤﹥1cm一般均应行化疗。化疗常用方案：腋窝淋巴结阴性者可选择CMF、FA（E）C/CA（E）F、A（E）C等；腋淋巴结阳性者可选择FA（E）C/CA（E）F、A（E）C、TAC、A（E）→CMF、AC→P、剂量密度A→T→C 等。术后辅助化疗最好在术后一个月内进行，连续应用6个周期。

d、术后辅助内分泌治疗

对于ER和/或PR阳性的乳腺癌术后患者，不论其月经状态如何、淋巴结阳性与否、年龄大小及Her-2状态如何，均建议应用内分泌治疗。内分泌治疗建议在化疗结束后开始。绝经前：先用三苯氧胺2-3年±卵巢去势或抑制（LHRH类似物），2-3年后如果患者绝经，可有两种选择：继续使用三苯氧胺直至5年后再用来曲唑5年，或改用依西美坦或阿那曲唑治疗完成5年辅助内分泌治疗；如果未绝经，则完成5年三苯氧胺治疗，如果仍未绝经，则终止内分泌治疗，如果绝经，则再用来曲唑治疗5年。绝经后患者，有四种选择：（1）阿那曲唑5年；（2）三苯氧胺2-3年后改成依西美坦或阿那曲唑治疗2-3年，共治疗5年。（3）三苯氧胺4.5-6年后改服来曲唑5年；（4）如果患者有使用新一代芳香化酶抑制剂（AI）的禁忌证或拒绝使用AI，可用三苯氧胺5年。

e、靶向治疗

对乳腺癌组织HER-2表达阳性的患者, 在术后辅助治疗上,应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。曲妥珠单抗只适用于HER2过表达的乳腺癌患者。对乳腺癌患者Cerb-B2检测符合下列条件之一者，可考虑使用曲妥珠单抗：FISH法检测HER/neu扩增阳性；Hercep Test法IHC染色 HER/neu（3+）；Hercep Test法IHC染色 HER/neu（2+）并且FISH法检测HER/neu扩增阳性；IHC染色 HER/neu（0或1+），或FISH法无扩增阳性，曲妥珠单抗治疗的反应率极低，不应选用曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗可与化疗合用，但不主张与蒽环类同时使用，也可在化疗结束后使用。使用时间目前认为以一年为宜。

f、治疗后随访

乳腺癌治疗后5年内每4-6个月、5年后每12个月进行随访及体检。保留乳腺者每12个月乳腺摄片。服TAM者，若有子宫者需行盆腔B超检查。

2.3 不可手术的局部晚期乳腺癌：

不可手术的局部晚期乳腺癌为除T3N1M0外的临床ⅢA、ⅢB、ⅢC期的乳腺肿瘤。对不可手术的局部晚期乳腺癌，可采用含蒽环类和含紫杉类的方案进行术前化疗。术前化疗结束后的局部治疗包括；⑴全乳切除+腋窝淋巴结清除+放疗±延迟的乳房重建；局部晚期患者术后局部复发风险高，必须行包括胸壁（或乳腺）内乳区和锁骨上淋巴引流区的放疗。⑵姑息性放疗：对新辅助化疗期间病情进展者，可采用姑息性放疗以增强局部控制。各个亚组的患者局部治疗后都需行进一步的辅助化疗，术前化疗有效者可继续用原方案完成预定的全程化疗。肿瘤激素受体阳性或不明的患者，需接受内分泌治疗。

对局部区域晚期、患者因为年龄（＞70岁）等因素不能承受化疗者，可试行术前内分泌治疗。1982年Preece等率先报道了相关的Ⅱ期临床研究，67例＞75岁的可手术乳腺癌患者接受内分泌治疗，客观缓解率达73%。其后许多类似的研究陆续发表结果，发现在未接受激素受体检测的老年患者中可手术原发性乳腺癌患者对于内分泌治疗， TAM的客观缓解率为37%～81%。之后人们通过对可手术老年乳腺癌患者的长期随访研究了内分泌治疗对于这些患者在生存方面的影响，单纯内分泌治疗的未手术患者局部复发率明显高于手术治疗（±辅助内分泌治疗）的患者，内分泌组的患者局部复发后再进行手术治疗，最终内分泌组和手术组在总生存率（OS）和长期远处转移率上没有明显的差异。

2.4 转移性或复发乳腺癌

转移性或复发乳腺癌为临床Ⅳ期的乳腺肿瘤。转移性乳腺癌（MBC）的治疗手段有内分泌治疗、化疗、放疗和手术治疗等，但常用的治疗手段是内分泌治疗和化疗。

a、只有局部病变

只有局部复发的患者可分为两类，初次治疗为行全乳切除术和保留乳房术后的患者。全乳切除术患者局部复发时应再次手术切除（只要不必行过大的手术）或对局部区域放疗（以前胸壁没有接受放疗或再次放疗能够安全实施）。这种情况下，手术切除意味着切除范围局限，只要达到切缘无癌即可。保留乳腺术后局部复发患者应做全乳切除术。局部复发患者局部治疗后，应考虑全身化疗或内分泌治疗。

b、全身性病变

全身病变应根据具体情况选择化疗或内分泌治疗。但对某些特殊部位的转移，如脑转移、骨转移、脊髓压迫等仍以放射治疗为首选的治疗手段，其他一些部位的转移有时也需要作姑息放射治疗。姑息放疗的原则：1、应考虑到病人在姑息性治疗后生存期的长短。如治疗后生存期很短，就不一定要采用放射治疗，可用其他更为简便的方法治疗；2、不能因治疗产生的副作用而加重病人的痛苦。3、治疗期限应尽可能缩短。

c、内分泌治疗

适应证为受体阳性、术后无病间期较长（>2年）、仅软组织或骨转移、患者年龄>35岁、病情进展慢的患者。绝经后患者对内分泌治疗的效果比绝经前好。但对如果肿瘤生长不快，未对生命构成威胁的绝经前患者，至少应试用一种内分泌治疗。治疗原则：对绝经后患者，1年内接受过抗雌激素治疗者，可选择芳香化酶抑制剂治疗。对未用过抗雌激素治疗者，可选择芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。对绝经前患者，1年内接受过抗雌激素治疗的可考虑去势治疗（药物或手术）；对既往未接受过抗雌激素治疗的患者，首选的治疗为抗雌激素±LHRH类似物。许多对内分泌治疗有效的患者可从持续的内分泌治疗中获益，因此，只要既往内分泌治疗有效，若病情进展，仍可考虑改用其他内分泌治疗。内分泌治疗起效缓慢，如果肿瘤无明显进展，至少服药16周后再评价疗效。

d、化疗

适应证为激素受体阴性且病变发展迅速，肺、肝、脑等内脏转移或皮肤受侵伴淋巴管转移，术后无病生存期<2年。既往内分泌治疗无效的晚期乳腺癌患者。常用化疗方案FA（E）C，A（E）C、AT、CMF、TXT/Capecitabine 、GT、PTX( TXT)±CBP+Herceptin 、NVB+ Herceptin等。也可以给予单药化疗。一般来说，如果在辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展，则应考虑更换化疗方案。由于辅助化疗或一线化疗中常常采用含蒽环类的联合化疗方案，在解救方案中应采用与蒽环类无交叉耐药且有效的方案。最佳化疗期限尚不清楚，目前的策略是在化疗取得CR或PR 后，再化疗1-2个周期后停用。当肿瘤进展时，在考虑下一程化疗。随机分组试验已证实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低。另一种治疗策略是序贯使用不同的治疗手段，例如，在化疗取得CR或PR后，再用内分泌治疗维持。

e、靶向治疗

对HER2过表达的晚期乳腺癌，可考虑曲妥珠单药或与经过选择的化疗药物联合应用。连续应用3个序贯化疗方案都失败的或ECOG评分≧3的患者，仅适合于支持治疗。

3 对不能触及肿块的乳腺癌研究进展

目前乳腺癌的一级预防尚无良策，早期发现、早期诊断和早期治疗是降低乳腺癌死亡率和改善预后的关键。早期乳腺癌较隐匿，尤其是临床触诊阴性的乳腺恶性钙化病由于无法扪及因而无法准确定位和正确诊断，实验室检查也无有效的检测方法，大多数患者仅以X 线钙化为主要征象，因此其发现应首先归功于乳腺钼靶X 线摄片检查技术，钼靶X 线是世界公认的检测早期乳腺癌的有效方法，尤其是数字化乳腺摄影，能够清晰显示乳腺的各个层次的微细结构特别是微细钙化，它是X 线诊断乳腺癌的重要甚至是唯一征象，许多原位癌也因此而发现。美国的乳腺癌中12 %～15 %为DCIS，而其中90 %病例是由钼靶拍片发现的，乳腺钼靶片的应用已使新发现乳腺癌病例的病期构成发生了变化，DCIS 如果不治疗最终会发展成浸润性癌，而DCIS 本身20 年的相对生存率可达97 %。因此，DCIS 的早期检出非常重要。乳腺X 线钙化经病理证实，多数为导管内原位癌(DCIS) 、DCIS 早期浸润、导管浸润癌或小叶浸润癌，随着不可触及肿块乳腺癌检出的增多，在避免过度治疗的前提下，如何准确定位病灶，如何决定手术方式，决定何种手术方式，准确合理的清除病灶并有效治疗，是乳腺外科医师面临的一个新课题。

临床触诊阴性的乳腺癌治疗目前已取得了较大的进展，运用全数字化平板乳腺机（Full Field Digital Mammography FFDM）为乳腺癌恶性钙化病灶施行术前实时三维立体定位。FFDM坐标法立体定位后施行根治性手术，方法新颖，准确有效。江苏省肿瘤医院近年对61例未扪及肿块的乳腺癌恶性钙化灶患者予术前FFDM坐标法三维立体定位施行保乳手术，准确率100%（61/61），敏感性100 %。术中根据坐标法三维立体定位的病灶位置，沿定位导丝切开腺体后仔细寻找并确认美蓝注射染色的点状标记和导丝标记，以其为中心作局部扩大切除术。操作方法为从一侧自皮下开始用电刀锐性将乳腺腺体切开直至胸大肌筋膜,另一侧同法操作, 然后用手提起标本, 在胸大肌筋膜下的平面切除, 使底部的胸大肌纤维裸露呈楼板状(floor)，肌筋膜不一定切除,但包括病灶周边1.0～2.0cm的正常腺体, 标本离开手术野前用缝线作定位标记, 术中送FFDM复检摄片，确认钙化病灶已完全、完整切除，然后将所切除的标本连同切缘一起送术中快速病理检查并确保切缘阴性。术后随访时间6~58个月（中位时间39个月），1例远处转移，无局部复发者。对触诊阴性仅为单发钙化的乳腺癌患者在FFDM坐标定位下行保乳手术，是联合影像学的乳腺微创性手术，是保乳技术的进一步补充和完善，是保乳治疗的新思路、新途径和未来发展的方向之一。