狼疮性肾炎的治疗进入新时代

SLE是一种自身免疫疾病，其主要治疗为免疫抑制治疗。对于重症增生性狼疮性肾炎，即肾脏病理呈III或IV型±V型的患者，传统的免疫治疗采用激素联合免疫抑制剂，常用的包括环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司等，改善了LN患者的临床预后，但也存在缓解率低，药物相关并发症等问题。临床研究发现，目前激素+传统免疫抑制剂的1年完全缓解率仅在30%左右。另一方面，激素和传统免疫抑制剂往往存在明显的“靶外”副作用，如糖皮质激素常出现向心性肥胖、股骨头坏死，远期的心血管副作用等；CTX等烷化剂存在骨髓抑制、不孕不育、肿瘤等副作用；他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂（CNI）存在复发率高、长期治疗的肾脏毒性等等。临床实践也发现，这些药物的使用会明显增加感染，包括致命性感染的风险。所以，LN的传统免疫抑制治疗像一把“双刃剑”，有利有弊，利在促进疾病的缓解，弊在药物相关的感染与器官损伤。那么，有没有更好的选择呢？有没有更少副作用、更高缓解率的药物呢？

多达数十种新型药物，其中主要是生物制剂用于SLE和LN的临床研究，这些临床研究有的已经结束，有的还在进行中。主要包括针对干扰素受体、白介素、B细胞、浆细胞、补体、B淋巴细胞刺激因子（BAFF）等的单抗，还有新型钙调磷酸酶抑制剂等。 图2免疫反应过程示意图及免疫抑制剂和生物制剂的靶点

阿尼鲁单抗（Anifrolumab）可拮抗所有1型干扰素的相关活性，在3期临床研究中发现，阿尼鲁单抗能改善SLE患者的临床症状，因此2021年美国药品和食品管理局（FDA）批准了阿尼鲁单抗用于治疗中度至重度SLE患者，尤其适用于狼疮性皮损患者。然而Anifrolumab治疗LN的II期临床未达主要终点，III期临床正在进行中。贝利尤单抗是B淋巴细胞刺激因子的单克隆抗体，BLISS-52和BLISS-76研究已经证实了贝利尤单抗在SLE患者中的疗效，使贝利尤单抗于2011年获得FDA批准用于SLE的治疗。2020年公布的BLISS-LN研究评估了贝利尤单抗合并常规治疗在活动性狼疮肾炎（III或IV±V型）成年患者中的疗效和安全性。结果显示，贝利尤单抗联合常规治疗可显著提高LN的缓解率，降低肾脏相关事件或死亡的风险。所以，贝利尤单抗也获得了FDA的批准用于LN的治疗，并进入KDIGO指南LN的一线治疗。目前，贝利尤单抗已经进入我国医保，上海新华医院肾脏内科使用贝利尤单抗有接近三年的丰富经验，贝利尤单抗在明显提升疗效的同时，还能大大减少激素和免疫抑制剂的剂量，减少副作用，对LN治疗半年以上的缓解率高达75%，且没有一例发生重症感染。

泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白，它靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子：BAFF和增殖诱导配体，从而降低B细胞介导的免疫反应，起到治疗SLE的目的。在中国进行的IIb期临床试验提示，对中度至重度的SLE患者，泰它西普在第48周达到SLE应答指数4(SRI-4)响应的患者比例显著高于安慰剂组，并且三个剂量组的泰它西普的严重不良事件和反应的比例都和安慰剂相近，表明泰它西普具有良好的耐受性。由此泰它西普获得中国国家药监局(NMPA)批准在中国的有条件上市，用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)。目前治疗LN的III期临床已开始。

尽管靶向清除B细胞的利妥昔单抗治疗LN的LUNAR研究未证实疗效，2代的CD20单抗奥妥珠单抗（Obinutuzumab）能更大程度地清除B细胞，已进行的II期临床研究证实，对于狼疮性肾炎III/IV±V型患者，奥妥珠单抗联合MMF+激素治疗的“标准治疗”，76周、104周完全肾脏缓解率优于安慰剂+标准治疗，血清学指标，包括dsDNA滴度、补体水平均较安慰剂组显著改善，安全性方面与安慰剂组基本相似。全球III期的REGENCY研究已启动，让我们拭目以待。

伏环孢素（Voclosporin）是一种新型、潜在同类最佳（best-in-class）的CNI。与传统的CNI相比，伏环孢素可能不需要治疗药物监测、效力进一步增加和代谢谱改善。II期临床研究证实，对增生性LN使用剂量为23.7毫克的Voclosporin，24周完全缓解率为32.6%，48周完全缓解率上升至49.4%。该数据几乎是对照组中仅服用MMF+激素患者完全缓解率的两倍。仅服用MMF的患者24周和48周治疗期后完全缓解率分别仅为19.3%和23.9%。进一步III期临床研究也证实，伏环孢素比安慰剂组的蛋白尿缓解率更高，然而伏环孢素组的血清学指标与安慰剂相比无明显差异，这也再次引起了伏环孢素对LN的疗效，至少在部分上，源自于其非免疫抑制作用的争论。2021年1月，VCS成为获FDA批准的第一个治疗LN的口服药。

综上所述，SLE和LN应根据患者受累部位及严重程度确定免疫抑制治疗方案，选择能控制病情的最小剂量的免疫抑制药物，使患者缓解并维持长期稳定。随着生物制剂为主的新药在临床研究中取得了良好疗效，贝利尤单抗、伏环孢素已经进入指南推荐的LN一线治疗推荐，利妥昔单抗、奥妥珠单抗乃至阿尼鲁单抗也是非常有希望的治疗药物，对于难治性狼疮性肾炎患者，我中心有过很多成功的案例。SLE和LN患者不再只能用激素和传统免疫抑制剂治疗，新型生物制剂药物使SLE和LN的治疗进入了新纪元！