当前时代非小细胞肺癌脑转移的治疗有什么变化？

长久以来，我们就知道常规化疗对中枢神经系统转移灶的疗效非常有限。虽然全脑放射治疗和立体定向放射外科治疗对脑转移瘤有一致的作用，但医生和患者又担心神经毒性和认知缺陷。

幸运的是，我们的治疗观点正在逐步改变，至少对于部分亚型是这样的。比如针对EGFR突变阳性的奥西替尼（Osimertinib）和针对ALK阳性的多个新一代ALK抑制剂，已经证明对于未经治疗的脑转移患者的颅内反应率达到50%或更高，这意味着对于这部分患者现在可以考虑推迟放射治疗，即便是适合立体定向放射外科手术的寡转移患者，更不必说全脑放射治疗了。

然而，值得注意的是，这种方法仅适用于小部分驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌。随着免疫药物在NSCLC(和其他癌症)方面发挥着越来越大的作用，这些药物是否也能为更多没有驱动基因突变的肿瘤患者提供治疗脑转移的有效策略？

发挥免疫治疗的潜力

这种方法已在个案病例报告中描述过。意大利一项回顾性分析显示O药（nivolumab）颅内疾病控制率为39%。Goldberg及其同事还报道了应用K药（Pembrolizumab）治疗18例脑转移瘤患者，其中有6例(33%)有效。

最近，Hendriks等以多中心国际研究的形式对该领域做出了重要贡献。他们分析了1025名晚期NSCLC患者的真实数据，这些患者都接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗，联合或不联合CTLA-4抑制剂。有软脑膜转移或接受过化疗患者则被排除在外。在所有人群中，255人(24.9%)在基线时有脑转移，其中100人(39.2%的脑转移患者)没有积极治疗或在使用激素治疗后进展。在活动性脑转移患者中，颅内客观缓解率为27.3%(肿瘤PD-L1表达≥1%的患者为35.7%，PD-L1阴性肿瘤患者为11.1%)。此外有12.7%的患者颅内和颅外反应不一致，两名患者(脑转移瘤患者的0.8%)显示假进展。脑转移患者的中位总生存期为8.6个月，而没有脑转移的患者为11.4个月(P=.035)。然而，亚组分析显示，脑转移患者同时每日服用皮质类固醇(相当于>10毫克泼尼松/天)的患者预后较差(风险比=2.37)。

这对临床实践意味着什么？

虽然脑转移患者的总体生存率比不上无脑转移的患者，但差距正在缩小。我们的晚期非小细胞肺癌脑转移患者中，现在越来越多地通过颅内控制获益。

新证据表明PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂也可以为更多的人群提供良好的颅内疾病控制。值得注意的是，我们在这里用免疫疗法观察到的颅内有效率明显低于EGFR或ALK抑制剂。

这就留下了一个悬而未决的问题，即是否有更多的脑转移瘤患者可推迟放射治疗，以期实现对免疫治疗的持续反应，特别肿瘤高PD-L1表达，高肿瘤突变负荷等。需要进一步探索的另一种假设是，在单独使用一线免疫检查点抑制剂疗法或在免疫联合化疗之前，应用放疗(例如立体定向放射外科)是否会促进远隔效应（即放疗的效应可能发生在离照射野较远的部位）。

诚然，我们目前还不知道治疗大多数晚期NSCLC脑转移患者的最佳方案，但我们无疑已经进入了处理这些患者的一个崭新时代。这是由于越来越多的系统治疗提供了一种可能性，即与我们以前依赖的局部治疗一起有效地控制颅内病变，或可取代这种局部治疗。更重要的是，靶向治疗和免疫治疗策略可以改变脑转移患者长期面临的整体生存较低的窘境。

参考文献：

https://www.medscape.com/viewarticle/916832