促甲状腺激素的检测及其临床意义

促甲状腺激素（TSH）是调控甲状腺细胞生长和甲状腺激素合成及分泌的主要因子，由垂体促甲状腺素细胞合成和分泌，并受甲状腺激素的负反馈性调节。甲状腺功能改变时，TSH的波动较甲状腺激素更迅速而显著，是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标。因此，通过检测血TSH水平可以反映甲状腺功能状态，有助于甲状腺疾病的筛查、诊断、治疗效果评判和预后判断。然而，由于早期建立的放射免疫法检测TSH含量只能确定正常范围的上限，临床上仅仅可以作为甲状腺功能减退症的诊断依据。20世纪80年代后期，随着实验技术的迅猛发展，免疫放射分析法、化学发光免疫分析法及时间分辨免疫荧光技术的建立和运用，使得TSH检测的灵敏度显著提高，单一检测TSH水平已成为临床上开展甲状腺疾病筛查、诊断和治疗随访的有效工具。南京医科大学第一附属医院内分泌科武晓泓

一、         TSH的特性与检测方法

TSH是糖蛋白类激素，由腺垂体合成分泌，分子量约为28000道尔顿，由α和β亚基非共价键结合组成。其α亚基与腺垂体分泌的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）以及胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素（hCG）的α亚基相同，而β亚基彼此不同，从而具有不同的结合特性和生物学活性。

TSH受促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激，在24小时均呈脉冲式分泌，正常分泌的脉冲幅度均值为0.6μU/ml，频度为1/1.8小时。正常人TSH的分泌有节律性，高峰出现在午夜10时至凌晨4时之间，失眠可增加其峰值，而睡眠则降低其脉冲。不仅如此，TSH的分泌尚有季节性变化，春天TSH浓度降低30%。TSH在血中不与蛋白相结合，正常浓度是1~2ng/ml，其生物半衰期为90~130分钟，据此推算垂体分泌率是110μg/日。鉴于血清TSH含量为对数正态分布，平均约1.3~1.4mU/L，其正常低限为0.3~0.5mU/L，高限为3.9~5.5mU/L。若除外甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb）阳性患者，TSH正常上限则有所降低。排除抗体阳性患者后，老年女性TSH水平亦轻度下降，可能与隐袭性结节性甲状腺肿具有一定程度的功能自主性有关。

控制TSH合成和释放的因子主要包括垂体促甲状腺素细胞内T3水平和TRH。前者控制垂体促甲状腺素细胞合成TSH mRNA，后者调节TSH的糖基化、激活和释放。血循环中甲状腺激素水平可以负反馈调节TSH的合成和释放。此外，某些药物和激素如生长抑素、多巴胺、多巴酚丁胺、多巴胺激动剂、糖皮质激素和苯妥英等也可抑制TSH分泌。在急、慢性疾病活动期，TSH分泌受抑制，疾病恢复期TSH水平可恢复正常。

临床上最早建立的TSH检测方法是放射免疫分析法（RIA），检测的灵敏度有限，仅能确定正常范围的上限，无法区别甲亢患者和正常个体。20世纪80年代后期建立了免疫放射分析法（IRMA）测定TSH，使其最低功能检测限降至0.1~0.2mU/L，以此方法检测TSH，约有96%以上的甲亢患者低于正常低限，可取代TRH兴奋试验。但由于IRMA常使用鼠源性抗体，当患者体内存在异嗜性抗鼠免疫球蛋白抗体时，可形成信号抗体与固相间的假性桥联导致血清TSH水平异常升高。通过封闭非特异性鼠免疫球蛋白可以预防本方法中TSH的假性上升。晚近，化学发光免疫分析法（ICMA）的出现将TSH测定的敏感度进一步提高至0.01~0.02mU/L。与IRMA相比，ICMA具有以下优势：1）有助于区分甲亢患者和甲状腺功能正常的甲状腺病态综合症状态（ESS）；2）有助于精细调整甲状腺激素抑制治疗的药物剂量；3）有助于明确亚临床甲状腺疾病的严重程度；4）方法简便，快速可靠，且避免了放射污染。近年来，时间分辨免疫荧光分析法（TRIFMA）的问世又克服了酶标记物不稳定、化学发光标记仅能一次发光及荧光标记受多因素干扰等缺点，非特异性信号几乎可以忽略不计，其分析检测限和功能检测限分别为0.001 mU/L和0.016 mU/L。但是，临床上尚无必要使用TRIFMA，因为有研究发现，即使服用100цgT3，4次/天，诱导的医源性甲亢患者，其TSH水平最多降至0.001~0.01mU/L，尚在ICMA的功能检测范围之内。由于ICMA和TRIFMA较IRMA的灵敏度显著提高，故称超敏TSH（uTSH）。但必须指出，不论TSH测定的灵敏度多高，都必须结合临床和其他甲状腺功能检查才能作出正确诊断、预后判断或治疗决策。例如，中枢性甲状腺功能减退患者使用甲状腺激素替代治疗时，就必须检测FT4来调整剂量，此时TSH检测的结果并不可靠。

二、         TRH兴奋试验的价值

TRH兴奋实验即静脉注入200~500цg TRH，测定0、10、20、30分钟血清TSH含量，正常反应是TSH升高8~10倍，高峰出现在TRH注射后20~30分钟。甲状腺性甲亢患者TRH兴奋后TSH反应迟钝或缺如，甲减患者则过度反应。在早期使用RIA测定TSH含量时，TRH兴奋试验是一种有效的诊断性试验以区分甲亢患者和正常个体。虽然此后IRMA测定TSH可以达到上述目的，但TRH兴奋试验仍可用于某些患者以评估TSH被抑制的程度。例如，对于住院的病重患者，TRH刺激后TSH的低平曲线提示甲亢，而ESS患者可有TSH对TRH刺激的反应性。但是，ICMA方法的建立，使得垂体-甲状腺轴功能正常的患者无需再进行TRH兴奋试验。ESS时TSH水平一般>0.02mU/L，而甲亢时TSH常<0.02mU/L，TSH对TRH的反应性与基础TSH水平成比例。尽管如此，对于未治疗的中枢性甲减患者，TSH对TRH的反应表现为迟钝或缺失，与其基础水平不成比例，此时TRH兴奋试验有一定临床价值。

三、         TSH检测的临床意义

1、甲状腺疾病的筛查

随着血清uTSH检测方法的建立，单一检测TSH水平已能初步反映甲状腺功能状态，因此已有国家开始运用这种方法进行人群中甲状腺疾病的筛查，尤其是亚临床甲状腺疾病，以便早期发现并及时治疗这类疾病。例如，美国甲状腺协会建议35岁以上人群每5年筛查一次，美国内科医师学会建议50岁以上女性进行筛查，美国妇产科学会建议高危女性19岁以上需要筛查血清uTSH。虽然在人群中普查TSH水平以发现甲状腺疾病的益处尚存争议，但对于易患甲状腺疾病的高危人群而言却是十分必要的。目前认为，这些人群主要包括：接受锂盐、胺碘酮或细胞因子治疗的患者、颈部放射线照射者、其它自身免疫病患者、高胆固醇血症者、睡眠呼吸暂停综合症患者、抑郁症及老年痴呆患者。

但是，值得注意的是，单一测定TSH在筛查甲状腺疾病时具有一定局限性，它无法提示下丘脑或垂体病变引起的甲状腺疾病。例如，中枢性甲减患者TSH水平可以降低、正常或轻度升高，甲状腺激素抵抗综合症或垂体TSH瘤患者TSH含量可以正常或升高。因此，目前的临床检测新策略是：先测定TSH，若含量增高需判断甲减程度时，同时加测FT4；若含量降低需判断甲亢程度时，同时加测FT3和FT4；若TSH正常而垂体功能异常高度疑诊甲状腺疾病时，亦应加测血清FT4含量。

2、甲状腺疾病治疗效果的监测

临床上，甲减患者行甲状腺激素替代治疗、甲状腺结节患者甲状腺激素抑制治疗以及甲亢患者抗甲状腺治疗时，均可通过监测血TSH变化，评估垂体-甲状腺轴的功能状态，以调整药物剂量。但必须指出，在甲状腺激素替代治疗达到稳定状态时（一般需4~6周），TSH水平可以作为调整药物剂量的指标，但在达到稳定状态前，单以TSH含量调整药物剂量会导致医源性甲亢，TSH联合FT4较为合理。中枢性甲状腺功能减退患者使用甲状腺激素替代治疗时，就必须检测FT4来调整剂量。甲状腺激素抑制治疗甲状腺癌时，当TSH<0.05mU/L时，必须加测FT4，若发生高甲状腺激素血症需减药物量。而对于甲亢治疗患者，由于早期高甲状腺激素状态反馈抑制垂体TSH的产生，垂体-甲状腺轴功能的恢复需3个月或更长，因此，早期仅能从FT3、FT4判断甲状腺功能，TSH仅在升高状态才有临床意义。在达到治疗稳定状态后，TSH水平方可以反应甲亢患者的实际甲状腺功能。

3、非甲状腺疾病时垂体-甲状腺轴功能的判断

临床上，一些严重的疾病状态如心衰、肾衰、感染等，患者常出现血甲状腺激素水平的改变，定义为甲状腺功能正常的甲状腺病态综合症状态（ESS）。采用ICMA方法测定TSH，发现ESS时患者TSH水平下降，其实质是由于下丘脑室旁核TRH产生不足导致TSH的糖基化异常和释放减少，夜间分泌高峰缺失，患者发生了获得性中枢性甲减。予TRH持续输注可增加ESS患者TSH及T3、T4的浓度。当然，TSH水平下降程度与疾病严重程度有关，但一般>0.02mU/L。

此外，某些药物亦可影响患者血TSH含量。如多巴胺可直接抑制TSH的分泌，导致甲减患者升高的TSH降低或甲功正常者出现亚临床甲减，长期输注可引起中枢性甲减，一旦停药，TSH可一过性超过正常上限。同样，多巴酚丁胺输注也可降低血TSH浓度达10%~15%。但多巴胺阻断剂胃复安和吗叮琳等可引起血TSH水平轻度升高。糖皮质激素、苯妥英和卡马西平等对甲状腺功能和测定有多重作用，往往导致TSH水平轻度降低。此外，肾上腺功能不全患者，血TSH可轻度升高。对甲状腺功能亦有影响，可直接抑制垂体功能，但血TSH水平一般正常，血T4浓度由于结合蛋白解离和代谢加速而降低，提示服用抗惊厥药的患者其血TSH浓度可以出现为“不适当的正常值”。当然，胺碘酮也可干扰甲状腺功能，使T4向T3转化受到抑制，其代谢产物亦可与T3受体结合。临床上，甲功正常患者短期服用胺碘酮一般出现一过性血TSH浓度升高。

4、亚临床甲状腺疾病的诊断及其治疗指导

1）亚临床甲亢：本病系以TSH降低而甲状腺激素正常为基本特征的一种临床病理现象。其发病率一般在0.2~16%之间，性别、年龄以及食物中碘的含量不同，本病的发病率也有较大差异。TSH检测方法的改进，使这种疾病的检出率明显增加。事实上，TSH在亚临床甲亢的确诊中扮演至关重要的角色。

亚临床甲亢病因复杂，可分为暂时性和持续性两类。暂时性亚临床甲亢主要见于各种甲状腺炎，包括亚甲炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎和干扰素或胺碘酮所致甲状腺炎等，也可见于甲亢恢复期患者。持续性亚临床甲亢见于应用外源性甲状腺激素、功能自主性甲状腺腺瘤、多结节性甲状腺肿伴甲亢、初诊Graves病以及经抗甲状腺药物、放射性碘或手术治疗后的甲亢。患者临床表现多样，可出现心悸、失眠、烦躁、消瘦、怕热等非特异性表现，甚至心律失常、肌无力和骨密度降低。亚临床甲亢的诊断需排除ESS、中枢性甲减、抑郁症、妊娠或某些药物如儿茶酚胺和糖皮质激素等引起的低TSH状态。

对于亚临床甲亢的治疗需针对病因施治，充分个体化。暂时性甲亢患者以随访观察为宜。持续性甲亢者中，若系激素替代过量者应减少药物剂量，对于甲状腺癌抑制治疗患者，应以FT3、FT4在正常范围为宜。功能自主性甲状腺腺瘤、多结节性甲状腺肿伴甲亢者最好选择手术或放射性碘治疗。初诊Graves病以及经抗甲状腺药物、放射性碘或手术治疗后的甲亢患者有症状或TSH低于检测低限，FT3、FT4在正常高限者可予药物治疗，并定期随访。

2）亚临床甲减：本病以血中TSH水平升高而甲状腺激素水平正常为基本特征。其发病率高于亚临床甲亢，一般在2~8%之间，男性为2.8~4.4%,女性约7.5~8.5%。60岁以上妇女的发病率可达15%，甲状腺特异性抗体阳性个体易演变为临床甲减，每年约4.3%。本病的病因与典型甲减相同，桥本甲状腺炎（HT）占50%左右，甲亢经抗甲状腺药物（ATD）、手术或放射性同位素治疗次之，甲状腺激素治疗临床甲减剂量不足时也可出现本症，细胞因子、锂剂、含碘制剂及磺胺类等药物亦可导致这类疾病。另外，其他自身免疫性疾病如1型糖尿病和白癜风等常常伴发亚临床甲减。

本病起病隐袭，临床表现类似甲减，有乏力、浮肿、胸闷、记忆力减退、怕冷、脱发、抑郁等，伴心血管系统、神经精神系统及脂质代谢的异常，以老年患者居多。本病的诊断需要依赖TSH的测定，并需排除ESS恢复期、检测误差、存在异嗜性抗体、垂体TSH瘤、甲状腺激抵抗综合症、TSH受体突变以及胃复安等药物引起的TSH升高。

亚临床甲减是否需要甲状腺激素替代治疗仍有较大分歧。已有的临床研究结果并未显示足够证据来支持替代治疗策略。目前推荐的措施是：TSH>10mU/L的患者应予甲状腺激素替代治疗，以防止进展为临床甲减，并能改善患者生活质量、肌肉功能、情绪、生育力和心功能，降低LDL-C约8%；TSH在5~10mU/L者是否需要替代治疗应该个体化，儿童和青少年、孕妇或计划受孕者、年轻患者甲状腺肿大较明显并且TPOAb阳性者、有临床症状者、吸烟者可以考虑适当治疗。不过，对于伴有严重心脏疾患的病人，激素替代治疗应十分谨慎。甲状腺激素替代治疗的推荐剂量为左旋甲状腺素25~75μg/日，根据病人年龄、体重、有无合并症和病情严重程度调整，治疗6~8周复查TSH，TSH应控制在1~3mU/L。治疗过程中应注意防止甲状腺激素过量，否则会引起患者心功能改变和骨密度异常，对老年病人及绝经后的妇女尤然。

5、Graves病药物治疗的预后判断

Graves病是甲亢最常见的原因，其治疗仍以抗甲状腺药物为主。但是，停药后甲亢复发是临床上最为棘手的问题，所以，如何判断抗甲状腺药物治疗这类甲亢的预后具有重要的临床意义。迄今为止，尚没有任何一种单一指标可以有效地预测抗甲状腺治疗后甲亢的复发或缓解。但是，我们的研究以及国外学者的观察提示，检测高敏度的TSH在判断Graves病的预后方面具有很高的价值。停药时TSH受体抗体转阴，TSH恢复正常是甲亢缓解的重要标志。

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