肺转移瘤的治疗进展临床综述

2014-05-22 00:12  作者：沈建飞

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- | + 中国医学科学院肿瘤医院胸外科秦建军

肺转移瘤切除是胸外科的常规手术，它作为晚期癌症患者个体化治疗一部分的趋势正逐渐递增。由于缺乏随机对照试验（RCT），转移瘤切除的疗效只能基于注册数据和术后的随访研究。这些回顾性研究主要纳入一个或少数几个转移灶，且一期手术与转移灶切除的间隔时间超过2-3年。

据报道，5年存活率为30-50%                  ，然而这些研究病例的选择大多有预后良好的特征，所以肺转移瘤与生存率之间的表观关系不能解释为因果关系。来自英国伦敦大学的Tom                  Treasure教授等人根据病理结果，将肺转移瘤分为四组进行证实。

作者认为非精原细胞瘤，对化疗高度敏感，切除残存的肺部转移灶对后续治疗具有指导意义，尤其是对进一步化疗有着明确意义。肉瘤转移的靶器官主要是肺，骨和软组织肉瘤肺转移灶的切除是常规治疗选择，但并无随机临床试验数据支持。结直肠癌肺和肝转移最常见，反复切除和消融虽然司空见惯，但亦无可靠治疗依据。

黑色素瘤预后极差，在无其他治疗方案可选时肺转移灶切除是可行的。本综述通过回顾现有证据并得出的结论，因缺乏随机临床试验数据而不能确定是否可靠。

目的

1、回顾支持肺转移瘤切除的证据并评估其可靠性

2、就肺转移瘤切除的时间和部位达成某些共识

3、探索以观察性研究作为可靠证据存在的潜在风险

肺转移瘤的临床表现

除了肺癌手术外，转移瘤切除是胸外科开展的最多的手术。在欧洲，转移灶切除达到了胸外科工作量的15-50%。大部分肺转移瘤患者曾接受过针对原发灶的治疗，通常于常规检查时（如全身CT平扫）发现。某些转移灶在胸科门诊查体或常规X片中发现，但转移灶的相关信息大多数仍来自肿瘤科医生。

肺转移瘤的症状一般无特异性。转移瘤有时会侵犯胸壁引起胸痛，癌灶大量坏死时可引起反复咯血，抑或导致持续性肺炎，最终为了减轻症状而不得不选择手术切除。

1997年国际肺转移瘤注册中心的数据

肺是仅次于肝脏的另一个最常见转移部位。1997年，国际肺转移瘤注册中心（IRLM）报道来自欧洲和北美的5206例患者的文章具有里程碑意义。

IRLM根据原发肿瘤的不同将分成4组：生殖细胞瘤(7%),黑色素瘤（6%）,肉瘤（42％）和上皮瘤（44％）。注册中心和研究机构一致发现：不论何种肿瘤，原发灶切除术后转移瘤出现的时间间隔越长和转移灶越少,转移瘤术后患者的生存时间就越长。

注册中心46%的患者为单个孤立转移灶，其中32%自原发肿瘤切除后的间隔达3年以上。这些特性可使患者的生存获益。18%的患者存在这两种特性，其中位生存时间为61个月，而没有这两种特性的患者中位生存时间为14个月。不同类型肿瘤的5年生存率大相径庭:非精原细胞瘤(NSGCT)为68%,上皮源性肿瘤37%,肉瘤为31%和黑色素瘤为21%。

目前，结直肠癌（CRC）肺转移瘤是主张手术切除的最常见的上皮源性肿瘤。乳腺癌和肺癌的肺转移瘤则很少考虑手术。妇科、泌尿系和上消化道肿瘤常常同时出现。甲状腺和肾可能存在孤立和缓慢生长的转移灶,因病例数很少,所以不单独进行分析讨论。主要关注于应用证据的性质。

寡转移

1995年，有人提出寡转移的临床状态，认为可以采用治愈性治疗方案。寡转移指限于5个或更少的转移，也可能出现于多个器官。一篇该领域的综述表明，此结论既不是生物实体也并非基于转移频率分布的数学分析得出，而是转移灶≤5个时便于采用消融术进行治疗。

肿瘤标志物在筛查中的作用

人绒毛膜促性腺激素(hCG)和α-胎球蛋白常用于检测NSGCT的持续或复发。癌胚抗原(CEA)升高大于5μg                  /                  L对CRC诊断具有特异性,但也可能存在于间皮瘤和其他肿瘤。Dukes’A，B，C和D期升高率分别为3%、25%、45%和65%。CRC根治性切除后CEA会随之下降，随后再升高则与肿瘤转移密切相关，尤其是肝转移。

CEA升高与CRC患者肺转移的不良预后相关，该指标可能是一把双刃剑：CEA升高可能预示着发生了肺转移，但又可引导下一步的抗转移瘤治疗。现已证实以CEA升高为指标的研究和外科手术均不能改善患者的生存率。目前临床中应用大量的肿瘤标记物检测，存在许多不合理,原因是其成本高,且可导致进一步进行无益的检查。

非精原细胞瘤肺转移

NSGCT最常见于年轻男性，对化疗高度敏感，其中90%能治愈。8%的I期患者会发生肺转移。IRLM数据显示2-3年后NSGCT的生存曲线出现一个显著的平台期，这与它的高治愈率相符。化疗后肺部可能存在残留肿块，可能是坏死组织或恶性肿瘤残留。1/3的病例是恶性肿瘤,其组织学类型与原发癌不同；因此，NSGCT手术切除有效，且有助于指导进一步的治疗和化疗。

欧洲学会胸外科医师（ESTS）肺转移瘤项目将NSGCT肺转移瘤作为其评估的一个部分。检索从1998年至2009年，将病例数≥50且手术时间不早于1980年的文献进行分析。共纳入六项研究包括740例患者，平均年龄为27岁。已报道的肺转移后5年生存率为73%-94%。

多发转移和恶性肿瘤残留与疾病进展和死亡相关。研究发现，非活动性病灶存在坏死的病人应避免化疗。如果一侧肺转移瘤出现坏死，95%的病例对侧肺存在相同的坏死。这可能表明对侧肺可免做手术。远期生存率不仅仅归因于手术,然而令人信服的证据表明，手术是一个切实可行的治疗方案。

目前NSGCT肺转移瘤切除患者的适应症包括：1.对化疗不敏感；2.复发病灶对化疗有部分反应；3.标准和二线化疗后复发；4.确定是否存在残余有活性的肿瘤；5.                  切除肿瘤增大的良性畸胎瘤成分。

肉瘤肺转移

一项系统性回顾分析报道了15例接受初始肺转移瘤切除术治疗的患者:骨肉瘤5例，软组织肉瘤6例和混合瘤4例。肉瘤包括多种病理实体,但在已发表的一系列肺转移瘤切除文献中其描述的处理方式没有明确区别，本综述范围有限将其一起考虑。

肉瘤转移可能局限于肺,转移灶切除是处理肉瘤的一种有效方法。骨肉瘤研究协作组发现，诊断为存在转移瘤的202例患者中81%有肺转移，以及62%只有肺转移。一项三个欧洲骨肉瘤研究机构（EOI）关于化疗的RCT分析表明，564例患者出现复发，其中307(54%)例只有肺转移。

2006年,                  英国国家临床规范研究院(NICE)在英格兰和威尔士发行了国家健康服务指南，为癌症服务委员出版了一本‘改善肉瘤患者预后’的手册。该手册指出，需要更多组织参与而非单纯的指导临床实践，需要一个包括胸外科医生在内的肉瘤多学科团队。

该系统回顾纳入18项随访研究，报道了从1991年到2010年出版文献中肺转移瘤切除的筛选标准和结果。1196例患者初始接受转移瘤切除术。1357例患者中43%随后接受转移瘤切除术，部分患者接受开胸术≥10次。三项研究局限于肺转移瘤复发患者。以5年生存率为观察指标。无RCTs或其他形式的比较分析。关于症状或生活质量的数据未见报道。

骨和软组织肉瘤，首次转移瘤切除术后患者的5年存活率分别为34%和25%。系列研究报道了多因素分析结果：转移瘤的数量越少及明确诊断后出现转移瘤的时间间隔越长，患者的生存率更高。

1995-2004年间泰晤士河癌症注册中心的所有骨肉瘤转移患者的5年生存率为25%，软组织肉瘤转移为15%。鉴于肺转移瘤切除术常用于高选择性的少数患者中，这表明转移灶切除术的获益不能放大。尽管转移瘤切除是治疗肉瘤的一个‘标准’组分，但其临床获益的证据太少。

黑色素瘤肺转移

黑色素瘤肺转移瘤切除术作为ESTS肺转移瘤切除项目的一部分而进行评述。两个出版物包括注册数据。1971-1993的22年间约翰·韦恩癌症研究所（JWCI）有6129例，1970-2004的32年间杜克大学有14                  057例。这些数据使我们得以从数字的角度看待黑色素瘤肺转移瘤切除术在美国的应用情况。

至少存在一个肺转移瘤的发病率分别为16% (984/6129)和12%(1720/14                  057)。存在肺转移的患者中行肺转移瘤切除分别为11%和18%，该差异可能反映了在后续的10年里增加了对肺转移瘤切除的兴趣。随后JWCI报道45例通过普通胸部X线平片计算肿瘤在体内的倍增时间，该研究显示倍增时间越短患者的预后越差，这也说明不考虑转移瘤切除的作用时，肿瘤的生物学特性是预后的重要决定性因素。

免疫治疗可限制微小黑色素瘤，肉眼可见的残留肺转移灶行手术切除。ESTS综述作者建议应严格限制黑色素瘤肺转移手术切除的指证。ESTS专家认为，仅仅凭这些证据还不能给出合理建议。

结直肠癌肺转移

过去50年，大约有100篇关于CRC转移瘤的报道，但无随机对照研究。目前信息最全面的是由西班牙注册中心最近发表的一篇543例报道。2008年3月至2010年2月，由西班牙GECMP-CCR成立的国家注册中心，收集了来自32个胸外科单位手术切除单个或多个结节，且组织学证实为肺转移瘤的所有患者数据。

男性占65%，年龄32 -                  88(平均65)岁。55%的患者为单个孤立转移灶。原发灶切除和出现转移瘤的时间间隔中位数为28个月，且大部分患者CEA水平偏低或正常。29%的患者出现肺转移瘤前已存在肝转移。自十九世纪60年代中期，一篇全面的综述表明：随着时间的推移混合病例如何相对减少。

平均年龄由60岁增加到65岁,单发转移瘤患者的比例从60%下降到55%。然而，先前存在肝转移病人的比例显著上升。最近一项系统评价和荟萃分析将CRC肺转移瘤切除结果考虑在内。该分析纳入了25篇研究，共2925例患者。完全切除肺转移瘤术后患者总的5年生存率为27%-68%。离群数往往是较小部分。

三个预后因素与低生存率相关:(i)原发肿瘤切除和肺转移瘤出现的无病生存时间间隔短(HR                  1.59，95%CI：1.27，1.98)；(ii)多发转移瘤(HR 2.04，95%CI：1.72-2.41)；(iii)开胸前CEA水平高(HR                  1.91，95%CI：1.57-2.32)。肺门和/或纵隔淋巴结转移阳性(HR                  1.65，95%CI：1.35－2.02)，患者的预期结果较差，而与是否存在肝转移瘤切除史(HR 1.22，95%CI：0.91－1.64)并不重要。

转移瘤切除术证据不足

肺转移瘤切除证据绝大部分是基于随访研究，不可避免地存在严重偏倚。IRLM数据的局限性是缺乏标准。该缺陷是大部分外科术后随访的核心：只针对完成治疗患者的数据。

最重要的局限是选择性偏倚。只有2-3%的患者出现肺转移瘤，也就是说，每30-50例患者只有1例进行了肺转移瘤切除术。选择手术切除患者具有良好的特性：单个或少数几个转移瘤，距原发灶术后手术间隔时间长，结直肠癌CEA未升高。

无论患者是否接受治疗，这些普遍的预后特征与生存率相关。肺转移瘤切除报道的共同缺陷是难以区分预后和预测的特性。无论治疗与否，预后因素较好的患者可能存活的时间更长，预测性因素可判断患者能否从特定的治疗中获益。

消极预测特征包括(i)不能控制的原发肿瘤，(ii)其他部位转移，(iii)不能达到显微镜下切缘阴性(R1/2)，(iv)纵隔淋巴结转移。外科医生认为前两点应排除，他们会尽力避免第三和第四点，因为不能达到清除肿瘤的目的转移瘤切除术是失败的。最近很多研究在发表时排除了未能达到R0切除的患者。

除了这些已知的预后和预测因素，医生和多学科团队在众多非特异的临床标准下筛选病人。在同一时间点获取和录入数据进行多元分析。临床医生视患者情形尝试进行两次，三次或者更多次手术。

有经验的临床医生能辨别哪些患者的预后可能不是很好，他们知道如何去选择预后较好的患者。无痛性疾病已与临床恶化和影像学进展的侵袭性较强的恶性肿瘤进行了区分。这种高效的选择方式并未纳入数据库、注册中心或随访研究。

临床医生发现在无明确对照组的情况下接受转移瘤切除术的患者相比IV期肿瘤患者预后较好。但接受转移瘤切除的患者通常在原发肿瘤切除时没有明显的转移灶，且平均在2-3年后才出现转移灶。这类患者不应只单纯与一开始就出现转移灶的患者比较，而应进一步与分期相似患者在临床表现或一期手术方面的生存率进行混合比较。

通常认为所有存在转移瘤的患者都有短期的预后。30年前的一项小型研究报道了12例符合肺转移瘤切除标准但未接受转移瘤切除术的患者，资料来源于呼吸内科医生的临床病历。

5年后12例患者中仍有3例存活 (25%;95% CI 5.49% to                  57.19%)。Åberg指出“现有的假设、暗示或声明指出非手术患者的5年生存率为“0”。然而事实并非如此，肿瘤注册中心许多肉瘤和CRC转移瘤患者的情况也并非如此。

通常提倡对化疗有反应或无进展的患者进行转移瘤切除或再次转移瘤切除。在这部分患者中无法区分特定干预措施的疗效，但在转移瘤切除组其生存获益似乎可以归因于手术。

通常纳入手术的要求是化疗后无进展的患者。表面上患者为了生存接受转移瘤切除术，而不是转移瘤切除本身延长患者的生存时间。这是时间偏倚的一种永恒现象。通常认为第二次或第三次转移瘤切除可再次控制或“重置肿瘤时钟”，却忽视了正在降低转移瘤切除的标准。二期或三期治疗后仍然存活的患者才有资格纳入综合治疗组，而不是以存活作为治疗的结果。

结论

尽管有很多回顾性研究，但是肺转移瘤切除术的证据仍不充分。目前还没有RCT，且缺乏比较性分析。该手术感觉以需要“做些什么”才得以开展，最明显的是患肉瘤的年轻患者反复进行肺切除术。

肺转移瘤切除和生存率之间可能存在关系，但它并未通过布拉德福德-希尔的因果关系测试（Bradford Hill                  tests）。考虑到疾病的异质性，进展性以及治疗的多样性和重复性，要想从混杂信息中识别出有用信息是较困难的。

肺转移瘤切除术的疗效仍不明确，除非有充分的RCTs证据证实。迄今为止，最常见的转移瘤切除指征是CRC，因此PulMiCC试验仅限于该病且正在招募中。

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