人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈癌研究最新进展

1 概况

在全球,每年约有50万妇女被诊断为宫颈癌,约有28.8万患者死亡。国内每年新增宫颈癌病例约13.5万,占全球发病数量的1/3,约有8万人因此死亡。

人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈癌关系的明确,使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一一种病因明确、可以早期预防和治疗以及彻底根除的癌症。HPV与宫颈癌关系的发现者、德国学者哈拉尔德·楚尔·豪森(Harald zur Hausen)也因此获得了2008年诺贝尔生理学或医学奖。淄博市第四人民医院肿瘤科张强

在评审委员会发布的新闻公告中这样写道,“Hausen敢于摒弃教条,他所做出的探索性工作,让人类了解了HPV与宫颈癌的关系,促进了HPV疫苗的研发”。宫颈癌也由此可能成为人类通过注射疫苗、筛查和早诊早治来预防,并被消除的第一种恶性肿瘤。

HPV侵犯人的皮肤和黏膜,可导致不同程度的增生性病变。在目前鉴定出的近100余种HPV亚型中,大约有20余种与肛门生殖道感染有关。根据在宫颈癌发生中的危险性不同,可将HPV分为2类:高危型包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、58、59、66等亚型,通常在重度非典型增生和宫颈癌中检测到,如HPV16、18亚型常在宫颈癌中检测到;低危型包括6、11、42、43、44等亚型,常在良性或轻度非典型增生病灶中检测到,而很少存在于癌灶中,如HPV6、11型与外生殖器和肛周区域的外生型湿疣关系密切。



2 HPV与宫颈癌相关性研究

全球性研究

1995年,国际癌症研究机构(IARC)在全球5个地区选取了大量宫颈浸润癌标本,应用聚合酶链反应(PCR)在90%以上的标本中检测到了高危HPV DNA,每个地区均在约2/3的鳞癌标本中检测到了HPV16或18亚型,由此推测针对这两种HPV的疫苗,可能能够预防大部分宫颈癌。由于该研究的部分标本中没有发现HPV,IARC进行了后续研究,对HPV阴性标本增加PCR检测,结果在99.9%的标本中检测到了高危HPV DNA,提示高危HPV与宫颈癌确实存在因果关系。

2007年的一项全球宫颈浸润鳞癌HPV分布荟萃分析发现,超过2/3的标本被检出HPV16或18型,之后依次为HPV45、31、33、52、58型。该研究同时分析了宫颈腺癌中的HPV分布,同样在超过2/3的标本中检出HPV16或18型,第三位为HPV45型,其他每种亚型比例均小于1.5%。穆诺茨(Munoz)等在2003年的病例对照研究,以及约瑟夫松(Josefsson)等在1999年的纵向研究都得出了类似的结果。

根据IARC的研究结果,世界卫生组织(WHO)已经把HPV16、18型和其他高危亚型认定为人类致癌物质。最近IARC重新评价了HPV感染与宫颈癌的关系,认定宫颈癌中均可以发现HPV的持续感染。HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66型是真正的致癌物质。同时发现HPV16、18型与阴道、外阴、阴茎、肛门、口腔、咽喉癌症的发生有关。

可惜的是,IARC研究包括的5个地区是欧洲(中、西欧)、北美洲、南美洲、非洲和南亚,未包括我国。



区域性研究

根据2007年WHO/ICO HPV信息中心和已发表文献提供的数据进行系统回顾可以发现,亚洲地区和东亚地区细胞学正常女性中,HPV16型、HPV52型和HPV18型的检出率分别为2.1%和2.3%、0.8%和1.0%以及0.7%和0.7%。

美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据显示,任何时期美国均有2千万人肛门生殖器HPV DNA阳性,除外儿童这一比例达到15%,其中920万为15岁到24岁的性活跃人群。美国每年新增620人感染HPV。以此计算青少年和年轻女性中的HPV感染率达30%,按照数学模型计算,到50岁大多数人将感染HPV。



3 我国HPV流行情况

世界范围内不同地区人群感染的HPV型别不尽相同,中国不同省市感染的HPV型别的比率各有差异。

我们的研究发现,在宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅲ中,高危型HPV感染率达98.1%,且与宫颈病变程度密切相关(P<0.05),结果再次证实了HPV感染尤其高危型感染是引起CIN和宫颈癌首要原因的观点。

我们在宫颈病变患者中检出的HPV16、58、52、33、31、18、51型7种常见亚型,可随着病变程度的加重而发生变化。在CINⅢ中,HPV16型的感染率高达75.5%,HPV33、31型感染率上升明显,与58、52型分列第2~5位,16、33、31型与宫颈病变程度显著相关(P<0.05)。分析显示,HPV16型是发生高度鳞状上皮内病变(HSIL)风险性最高的亚型[比值比(OR)为9.59],其次是HPV33、31型(OR为2.99和2.52),而高危型HPV18不在其中。

我们对3086例门诊患者进行HPV检查,结果21种HPV亚型均被检出,HPV阳性率为63.1%,检出率在5.0%以上的亚型有7种,依次为HPV16(15.9%)、58(11.2%)、52(8.5%)、33(6.3%)、53(6.2%)、6(5.6%)和CP8304(5.0%)型。同样,高危型HPV18也不在其中。



4 HPV疫苗

HPV疫苗包括预防性和治疗性两类。

预防性疫苗的作用是阻断初次感染,现已经上市。而治疗性疫苗是治疗已经存在的HPV感染或HPV相关病灶,还在研究中,可能还需要若干年才能应用于临床。



作用原理及应用现状

HPV晚期区基因L1和L2分别编码主要外壳蛋白和次要外壳蛋白。对L1抗原表位的深入研究奠定了其作为预防性疫苗设计对象的免疫学基础。预防性疫苗包含重组HPV L1衣壳蛋白,形成病毒样粒子(VLP)。这些小颗粒可以像自然感染一样被机体免疫系统识别,诱发免疫应答。VLP仅含有蛋白,不含DNA,因此没有感染性和致癌性,可以诱发机体产生比自然感染更高水平的抗体滴度,但不能使已经存在的HPV相关病灶消退。

已有两种预防性HPV疫苗上市。针对HPV6、11、16、18型的四价疫苗于2006年7月获美国FDA批准上市。很快美国CDC批准HPV疫苗进行预防免疫。2006年11月,HPV疫苗进入了儿童计划免疫程序。后来,针对HPV16、18型的二价疫苗也获得了欧洲和美国FDA的批准。

已经进行的双盲对照研究均表明两种疫苗能够有效预防HPV感染,主要的副作用包括穿刺点疼痛、水肿、红斑和瘙痒,94%为轻度到中度。因此广泛认为HPV疫苗具有较高的安全性。



HPV亚型检测

HPV预防性疫苗对已感染此种HPV亚型的女性毫无保护作用,而且也不能防止已接种者感染其他HPV亚型。因此,必须通过HPV亚型检测来分析不同地区HPV感染的流行状况,才能据此开发出有针对性的HPV病毒基因预防性疫苗。

我国HPV流行病学研究发现,HPV18型不是我国最主要的感染源,已上市的两种HPV疫苗均不针对我国较常见的31、33、52、58型。因此中国女性需要适合自己的宫颈癌疫苗。我国HPV疫苗的研究还需自主进行。

目前国际上通用的HPV亚型检测主要有两种方法,一种是对所有的高危亚型进行检测,不能明确具体型别,另一种能对HPV亚型进行具体检测。为明确我国HPV感染现状,研究适合我国女性的宫颈癌疫苗,建议广泛开展HPV亚型检测。

图 HPV自然感染史及HPV与宫颈癌的关系

多数HPV感染可以自愈,但如果高危型HPV感染长期持续存在的话,可能发展为宫颈癌前病变(如CIN)或宫颈癌。但由于从高危型HPV感染到宫颈癌的发生是一个漫长的过程,若能在感染的潜伏期或宫颈癌前病变阶段检测出高危型HPV并采取适当的治疗措施,可以有效地阻断宫颈癌的发生。