肺癌基因检测那些事

        一直强调，癌症治疗要有的放矢，根据目前绝大多数抗癌指南推荐，所有的癌症都应进行基因检测后再决定相应治疗方案。基因检测，是检测肿瘤细胞的基因突变，因此就需要获取肿瘤细胞。一般来说我们推荐好的基因检测标本应该是：最近手术或活检新取的组织标本>1-2年内的组织标本>最新的血标本>2年以上的旧的组织标本。

一、基因检测标本的获取

       目前最常用的标本获取方式有三种：
       1.最直接：从肺癌手术中切下来肿瘤样品；
       2.创伤小：穿刺活检样品，通常是在局部麻醉下，通过细针穿刺疑似肿瘤，来尽可能获取癌细胞进行分析。穿刺活检创伤较小，可以避免不必要的手术，对患者影响小；
       3.最“无伤”：液体活检。癌细胞或者癌细胞释放的DNA释放入血，通过从血液中或许相应标本（DNA）进行分析，判断癌症突变类型。

二、滴血验癌最无伤——液体活检
        在读者交流中，听到不少这样的意见：如果能从血中抽取，那一定是最安全的了。随着技术发展，真就有这样的“滴血验癌”。目前，液体活检的生物标本主要包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、细胞外囊泡（主要是外泌体）、循环无细胞RNA、miRNA等。

       最新研究已经证实，约有三分之一的临床相关的癌症突变，可以通过液体活检测出！在非小细胞肺癌中，联合液体活检与单纯组织活检相比，所检测到的突变数量几乎翻了一番！而且液体活检所检测到的突变对靶向治疗的反应良好。作为目前最热门的癌症检测技术之一，液体活检，最大的优点自然就是无创，风险小，而且可以反复多次取样，但是限于目前发展水平以及肿瘤生长的特性，液体活检并不能检测出所有的基因突变，更谈不上替代传统的穿刺或者手术切除取标本。

       近期，液体活检更进一步。在著名的《科学》上，一项来自约翰·霍普金斯大学，名为DETECT-A的研究首次显示：用液体活检技术配合PET-CT等影像学检查，可以发现无症状中老年人身体内，传统筛查手段找不到的10种癌症！在检出率方面，液体活检首先找到的癌症患者，和传统筛查手段找到的数量基本相当，没有患者重叠，而且检测的假阳性率只有约1%，从而大幅减少了过度检测和治疗的发生。

       不过，在随访期间也有24例癌症是由筛查优先发现的，而且与液体活检发现的26例没有重叠，这24例中多是早期乳腺癌。还有46例癌症，是既没有被液体活检发现，也没有被筛查发现的，但也大多以局限期癌症为主。

       虽然它还不是100%完美，液体活检的敏感性并未达到预期中的高度，但依然可以作为癌症检测的一个补充方式，我们当然也很期待着未来科技水平能更进一步，让患者减少穿刺、手术之痛。

三、肿瘤突变负荷检测有什么用？
       免疫治疗的疗效很大程度上依赖肿瘤突变负荷（TMB）的大小，那究竟什么是肿瘤突变负荷，它有真有那么神奇吗？

       人体在一些特定条件（吸烟，紫外线照射等）的影响下，细胞可发生体细胞突变，这些突变最主要的就是体现的细胞内的DNA、RNA改变， 而肿瘤突变负荷（TMB）就是在这些突变成肿瘤细胞的基因组中检测出突变基因部分的总数。

       免疫系统的功能是清除异已，而肿瘤免疫治疗的神奇就在于通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤进行杀伤。肿瘤细胞基因组中累积的突变数目越多，产生的突变相关新抗原（肿瘤免疫的靶点）也越多，就以激活更多的免疫细胞，产生更强大的免疫反应。因此TMB越高，肿瘤就越有可能对免疫治疗有效。

       看起来TMB似乎很美好，但在近年，肿瘤突变负荷作为癌症免疫治疗的疗效指示作用受到了质疑，已有多项临床试验提示肿瘤突变负荷与免疫治疗的疗效并无显著关联。道路是曲折的，前途或许是光明的，科学更是如此，总是在绝大多数错误中寻找仅有的正确。我们期待着更多临床试验验证TMB的指示作用，也更期待着有更好更实惠指标来指导患者的免疫治疗、精准治疗。

四、微卫星不稳定：卫星跟肿瘤又是什么关系？
       大家都听说过卫星，围绕一颗行星轨道做周期性运行的天然天体，可你听说过肿瘤的微卫星不稳定性吗？肿瘤和卫星搭上边，这大概是你听过的最胡扯的医学专业名词了？

       先别太早地妄下定论，这类名词的出现必然有其意义，所谓的微卫星是遍布于人类基因组中的短串联重复序列,与正常细胞相比，肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变，就叫做微卫星不稳定性（MSI）。这么说可能还是有读者看不明白，简而言之就是基因里的那些小错误像卫星一般围绕在正常基因边上“转”，这不就类似于语文常说的拟物吗。

       大量研究表明，MSI 是由错配修复 (MMR) 基因发生缺陷引起的，与肿瘤的发生密切相关。研究证实，微卫星高度不稳定（MSI-H）在实体瘤抗 PD-1 药（K药）免疫治疗获益性高，这也是 FDA 批准该疗法治疗 MSI-H 实体瘤患者的根本原因。因此，MSI 可作为多种实体瘤包括肺癌预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物。

       类似于肿瘤突变负荷（TNM），这是我们目前的研究热点与方向，但检测费用仍然较高，还处于实验室阶段，我们满怀信心地耐心等待着一个可以指导患者的免疫治疗、精准治疗的指标出现。

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