造血干细胞移植后巨细胞病毒视网膜炎---那些被忽视的时光

巨细胞病毒（CMV）属于疱疹病毒，也称人疱疹病毒5型，我国90%以上曾感染多疱疹病毒[1-2]，但免疫力正常者很少发病，主要见于免疫缺陷，尤其是T淋巴细胞免疫缺陷患者发病。因造血干细胞后所致巨细胞病毒眼炎发生率非常低，目前pubmed检索“hemopoietic stem cell transplantation”+“cytomegalovirus retinitis”仅有8篇文章，多为儿童（截至2021.7.24），故关于其探讨仅能参考国内外比较经典的教科书，如Thomas和黄所编的移植手册，uptodate以及参考发病率较高的艾滋病患者。

CMV易感因素

CMV阴性供着和CMV阳性受着容易感染，CMV阳性供着和CMV阳性受着亦可复发。80%移植前血清血阳性患者会病毒再激活，20-35%会出现CMV疾病，但使用预防措施后可降低至4-6%，CMV在移植后3个月内高发。CD4+淋巴细胞免疫未恢复是CMV高发危险因素。输注CMV阳性血可感染，目前部分国家血库会对血液制品进行CMV检测，我国尚未开展。

CMV预防

Letermovir （莱特莫韦）预防有效，更昔洛韦可降低CMV疾病副作用较大，高剂量阿昔洛韦可降低发病（北大人民医院是0.4 bid，出仓后 0.4 bid 周二，周五吃，至少半年常规预防，国外的研究有1、高剂量阿昔洛韦 500mg/m2 ，从–5 到+30天，之后口服0.8 一天四次；2、高剂量阿昔洛韦 500mg/m2 ，用1个月；3、0.4 一天四次口服，用30天（此为常规预防疱疹病毒的剂量）。丙球是否有效存在争议。如为高危患者（如供阴受阳），移植前亟需2周的抢先治疗。CMV疫苗尚在试验阶段[3]。

CMV治疗

更昔洛韦（血象抑制）和膦甲酸钠（肾毒性）治疗CMV均有效，北大人民医院常结合患者可耐受的副作用，联合全量更昔洛韦+半量膦甲酸钠，或者半量更昔洛韦+全量膦甲酸钠治疗。一般疗程至少2周，2次复查（一周查2次）CMV DNA均阴性，可停治疗。治疗后复阳非常常见，可再次以上治疗。CMV抗体丙球治疗CMV肺炎较常见，但治疗其他器官感染，目前循证医学证据较少，临床数据较少。西多福韦仅为二线治疗。

CMV视网膜炎的表现

主要见于艾滋病患者，此类患者T淋巴细胞严重缺陷，尤其是CD4 计数 <50 个细胞/微升，移植后患者可参考此数据。CMV 视网膜炎可导致中心视力模糊或丧失、暗点（“盲点”）、飞蚊症或闪光，这取决于视网膜破坏的解剖部位以及是否发生视网膜脱离[4]，应通过散瞳检眼镜进行评估。

靠近或累及中央凹或视神经的病变特别容易引起严重的视力损害。如果视网膜炎导致视网膜脱离，可能会发生急性视力丧失。CMV 视网膜炎通常作为单侧疾病发生，但在没有治疗的情况下，经常会发生对侧眼的受累。

视网膜脱离是 CMV 视网膜炎患者视力丧失的主要原因之一。虽然视网膜可以通过手术重新附着，但术后视力仍会受影响。周围（即，前部）视网膜病变位于玻璃体基底部，其中玻璃体通常附着在视网膜上。因此，大的周边病变与视网膜脱离的风险增加有关。

CMV视网膜炎的诊断

CMV 视网膜炎通常由眼科医生根据病史和特征性视网膜变化进行临床诊断[5]。间接检眼镜显示黄白色视网膜病变，边缘模糊，有时呈颗粒状，通常位于视网膜血管附近并伴有出血即可临床诊断。

在没有抗病毒治疗的情况下，CMV 视网膜炎与玻璃体的轻微炎症有关；视网膜炎在不治疗的情况下会进展，通常在出现后 10 至 21 天内。根据多种因素，包括视网膜混浊程度（变白）、视网膜出血以及病变形状和位置，可以将病变描述为“暴发性和水肿性”与“惰性和颗粒状”[6]。

    小的病变可能难以与良性棉絮斑区分开来；因此，有时需要进行多次复查才能诊断。CMV 病灶向中央凹的扩大速度缓慢，但渐进。因此，在开始治疗之前进行频繁的检查以确诊断。

CMV DNA和抗体检测不用于CMV视网膜炎的诊断，因其准确性仅有50%[7]。如需CMV核酸证据，常延误治疗，增加并发症。

CMV 免疫恢复性葡萄膜炎（CMV-IMMUNE RECOVERY UVEITIS，CMV-IRU）

抗CMV治疗后，患者可能会继发于免疫恢复而出现明显的眼内炎症，被称为免疫恢复性葡萄膜炎 (IRU)[8][9]。IRU 并发症约占长期 CMV 视网膜炎和免疫恢复患者视力丧失的 50% [10]，但在过去十年中，IRU 很少被诊断出来，可能和漏诊相关（尚未有数据支持）。葡萄膜炎是范称，可包括其他眼部炎症；玻璃体炎是指玻璃体腔内的炎症，是葡萄膜炎的一个亚型。，IRU(必须是非活动性 CMV 视网膜炎，如有CMV活动，暂不考虑此疾病)与伴有或不伴有黄斑囊样水肿、视网膜前膜或视网膜新生血管的玻璃体炎症有关[11, 12]。尽管一些患者在开始抗病毒治疗后，很快会发生一过性玻璃体炎，并迅速恢复正常视觉。导致黄斑水肿的 IRU 常常与视力显着下降有关，尽管 CMV 视网膜炎治疗成功[13]。

IRU 的发病机制尚不清楚，但可能与 T 细胞介导的针对潜在 CMV 眼内抗原的免疫重建有关[13]。

任何有免疫恢复史、静止期 CMV 视网膜炎和新视觉症状的患者都应立即进行眼科检查，以评估 CMV 进展、复发或免疫恢复性葡萄膜炎。在眼科检查中，IRU 的特点是前房和玻璃体腔有炎症，最好结合裂隙灯检查和间接检眼镜进行诊断。IRU可在任何抗病毒治疗时间发病，从数周到数年不等，甚至在 CMV 视网膜炎完全不活动时也可出现。最初的炎症反应在免疫力恢复时发生[10]，然后随着视网膜炎变得不活跃而减弱，尽管持续的低度炎症和并发症可能会持续数年。患者临床上可出现玻璃体炎或其他葡萄膜炎表现，如前房炎症伴后粘连、黄斑囊样水肿、视网膜前膜形成或白内障。这种情况会导致严重的眼部疾病[12-14]。

CMV-IRU 的治疗

如果患者正在接受维持治疗，不需修改抗 CMV 药物（通常为缬更昔洛韦）的剂量。如CMV-IRU 患者已完成抗 CMV 治疗且没有CMV 再激活的证据，不用重新启动更昔洛韦或缬更昔洛韦[15, 16]。CMV-IRU 抗炎治疗的益处有部分研究，证明治疗对 CMV-IRU 患者有益[17, 18]，但均未设对照组，循证医学证据意义较小。

然而，鉴于 IRU 可能致盲的严重后果，常使用以下方法来管理炎症：当视力下降且视力因视力模糊而出现症状时，会进行治疗以减轻玻璃体炎和/或黄斑水肿患者的炎症。

●首先开始外用糖皮质激素（例如，醋丁二氟龙等，每天一滴四次）六周。应在四到六周测量眼压；如果高于正常范围，可加用青光眼滴剂，或减少或停止糖皮质激素治疗；

●如果在 6 周时，局部糖皮质激素对玻璃体炎或黄斑水肿的临床改善不明显，并且没有继发性青光眼的证据，需改用后腱下糖皮质激素注射剂（例如，1 mL曲安西龙[40 mg /mL] ，每四到六个月1次）。在此期间，应每月继续监测眼压。只要 IRU 的症状持续存在并且眼压保持充分控制，治疗就可继续；

●IRU 患者通常需要在几年内进行手术干预以去除白内障。不太常见的是，对于出现视网膜前膜或无法清除玻璃体炎症的患者，可能需要进行玻璃体切除术。

参考文献

[1].       黄晓军，实用造血干细胞移植(第2版)，人民卫生出版社，2019.

[2].       Stephen J. Forman，Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation,  Fifth Edition， John Wiley & Sons, Ltd.2015.

[3].       Kotton C N, Kumar D, Caliendo A M, etc. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation[J]. Transplantation, 2018, 102(6): 900-931.

[4].       Holland GN, Tufail A, Jordan MC. Cytomegalovirus diseases. In: Ocular Infection and Immunity, Pepose JS, Holland GN, Wilhelmus KR (Eds), CV Mosby, St. Louis 1996. p.1088.

[5].       Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguideline s/adult_oi.pdf (Accessed on March 04, 2016).

[6].       Holland G N, Vaudaux J D, Jeng S M, etc. Characteristics of untreated AIDS-related cytomegalovirus retinitis. I. Findings before the era of highly active antiretroviral therapy (1988 to 1994)[J]. American journal of ophthalmology, 2008, 145(1): 5-11.

[7].       Jabs D A, Gilpin A M, Min Y I, etc. HIV and cytomegalovirus viral load and clinical outcomes in AIDS and cytomegalovirus retinitis patients: Monoclonal Antibody Cytomegalovirus Retinitis Trial[J]. AIDS (London, England), 2002, 16(6): 877-87.

[8].       Stewart M W. Ophthalmologic Disease in HIV Infection: Recent Changes in Pathophysiology and Treatment[J]. Current infectious disease reports, 2017, 19(12): 47.

[9].       Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in adults and adolescents with HIV: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. https://clinicalinfo.hiv.gov/sites/default/files/guidelines/documents/Adult_OI.pdf (Accessed on November 15, 2020).

[10].      Thorne J E, Jabs D A, Kempen J H, etc. Causes of visual acuity loss among patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy[J]. Ophthalmology, 2006, 113(8): 1441-5.

[11].      Goldberg D E, Smithen L M, Angelilli A, etc. HIV-associated retinopathy in the HAART era[J]. Retina (Philadelphia, Pa.), 2005, 25(5): 633-49; quiz 682-3.

[12].      Schrier R D, Song M K, Smith I L, etc. Intraocular viral and immune pathogenesis of immune recovery uveitis in patients with healed cytomegalovirus retinitis[J]. Retina (Philadelphia, Pa.), 2006, 26(2): 165-9.

[13].      Robinson M R, Csaky K G, Lee S S, etc. Fibrovascular changes misdiagnosed as cytomegalovirus retinitis reactivation in a patient with immune recovery[J]. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 2004, 38(1): 139-41.

[14].      Deayton J R, Wilson P, Sabin C A, etc. Changes in the natural history of cytomegalovirus retinitis following the introduction of highly active antiretroviral therapy[J]. AIDS (London, England), 2000, 14(9): 1163-70.

[15].      Song M K, Azen S P, Buley A, etc. Effect of anti-cytomegalovirus therapy on the incidence of immune recovery uveitis in AIDS patients with healed cytomegalovirus retinitis[J]. American journal of ophthalmology, 2003, 136(4): 696-702.

[16].      Wohl D A, Kendall M A, Owens S, etc. The safety of discontinuation of maintenance therapy for cytomegalovirus (CMV) retinitis and incidence of immune recovery uveitis following potent antiretroviral therapy[J]. HIV clinical trials, 2005, 6(3): 136-46.

[17].      Jabs D A, Martin B K, Forman M S, etc. Mutations conferring ganciclovir resistance in a cohort of patients with acquired immunodeficiency syndrome and cytomegalovirus retinitis[J]. The Journal of infectious diseases, 2001, 183(2): 333-337.

[18].      Kosobucki B R, Goldberg D E, Bessho K, etc. Valganciclovir therapy for immune recovery uveitis complicated by macular edema[J]. American journal of ophthalmology, 2004, 137(4): 636-8.