干燥综合征患者眼部临床特征及检查方法评价

张顺华 赵家良

摘要

目的： 了解SS（Sjogren syndrome，SS）患者眼部临床特征，并评价Schirmer试验、泪膜破碎时间（BUT）和角结膜染色在确定SS中的临床意义。

方法： 选择初次确诊的原发性SS患者62例，依次进行外眼以及裂隙灯活体显微镜眼前节检查、Schirmer Ⅰ试验、BUT、荧光素角膜染色、丽丝胺绿结膜染色，并选择62例正常人作为对照，进行相同的检查。北京协和医院眼科张顺华

结果： 取SS患者左眼右眼数据分别进行分析，各项检查数值左右眼无显著性差异。取SS组与对照组右眼数据进行分析，以Schirmer值≤5mm/5min为标准，67.7%SS患者表现出泪液分泌功能障碍，以BUT≤5S作为标准，83.9%SS患者具有泪膜不稳定的表现，以角结膜染色评分数值大于4分为标准，87.1%SS患者明确具有干眼病的眼表损伤体征，3项检查特异性依次为83.3%、86.7%和91.9%。

结论： SS患者干眼病检查表现出明显异常，在诊断意义上角结膜染色评分大于BUT检查，BUT检查进而大于Schirmer试验。

[关键词] SS、干眼

Dry Eye Characteristic of  Sjogren Syndrom Patients

Zhang Shun～hua, Zhao Jia～liang

Chinese Academy of Medical Sciences ﹠Peking Union Medical College, Department of Ophthalmology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730,China

Corresponding author：Zhang Shunhua. pumchzhang@hotmail.com

[Abstract]  Objective  The goals of this study were to get distributions of Schirmer test, BUT and ocular stain of SS patients and compare the discriminatory ability of the three tests.  Methods 62 first time diagnosed patients and 62 normal controls were included and regular eye examination, Schirmer Ⅰtest, BUT, ocular staining were performed. Result  Data of right eye of each testee was analysed.  67.7% SS patients have reduced lacrimal tear secretion, 93.5% have tear film instability and 87.1% have obvious ocular surface damage. Specificities of tests above are 83.3%、86.7%和91.9%. Conclusion  SS patients have obvious ocular surface abnormities and the sequence of importance of related test is ocular stain,  BUT and Schirmer test..      

[Key word] Sjogren syndrome，dry eye

引言

SS（Sjogren syndrome，SS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，眼部干燥是这类患者的重要临床表现。此外患者还有涎腺受损、功能下降而出现的口干，以及其他外分泌腺、腺体外其他器官受累而出现多系统损害症状[1]。干眼病是眼科的常见疾病，造成干眼病的原因众多，SS是干眼病中的一种特殊类型[2]。目前在SS相关的干眼病的诊断方面还存在诸多问题，首先是目前普遍接受的Schirmer试验≤5mm/5min和泪膜破碎时间（BUT）≤10秒的干眼病判定标准对SS患者没有特异性而且比较宽泛，眼科医生仅能诊断患者是干眼病而不能判断患者有多大可能是SS患者。我们希望通过对SS患者以及与之年龄性别匹配的正常人进行干眼特征分析，确定一个界点即异常标准同时具有较高的敏感性和较高的特异性能够将SS患者和正常人最大限度的区分开来。此外经典的van Bijsterveld角结膜染色评分法提出已有40年之久，一直应用于SS的诊断。但是这一方法有很多不足之处，首先是缺乏量化的描述，检查者间差异大，此外随着新的结膜染色剂丽丝胺绿的出现，孟加拉红这种刺激性极强的染色剂不再适用于干眼病患者的检查，因而对于SS患者有必要采用新的更加安全舒适的检查方法以及制定新的可操作性更强的评分标准。我们对北京协和医院风湿免疫科首诊明确诊断的原发性SS患者62例，以及62例正常对照者进行了干眼病相关的检查，分析SS患者的眼部临床特征，并对各种检查的确诊SS的标准和临床意义进行了分析。

1对象与方法

1.1研究对象 北京协和医院风湿免疫科首诊明确诊断的SS患者62例作为研究组，同时选取62位正常人作为对照组。SS患者入选标准为：1）首次由于口干或眼干症状来风湿免疫科就诊的患者；2）根据2002年SS国际分类（诊断）标准明确诊断为原发性SS[1]者；3）尚未进行全身和眼部治疗者。排除标准：1）眼科检查发现眼睑异常、内翻倒睫、睑缘炎、结膜炎、泪小点阻塞、角膜瘢痕、角膜溃疡者；2）1wk内曾经戴用过角膜接触镜者；3）已经开始干眼病治疗或者正在使用治疗其他眼部疾病的滴眼液者。对照组为性别组成与SS组相同、年龄在35～70岁的正常人，入选标准为无任何系统疾病、由于屈光不正或玻璃体混浊来眼科常规检查者以及体检中心常规体检者。符合标准试验组SS患者62例，女性59例，男性3例，年龄35～63（52±11）岁。正常对照组62例中女性59例，男性3例，年龄35～69（49±13）岁。试验组和对照组之间年龄差异无显著的统计学意义（t=1.37，p＞0.05）。

1.2 方法 对每位受试者依次进行裂隙灯活体显微镜眼前节检查、Schirmer Ⅰ试验、测量泪膜破碎时间、荧光素角膜染色、丽丝胺绿结膜染色。1）Schirmer试验 使用美国EagleVision生产的标准Schirmer滤纸条，将滤纸条置于下睑缘外侧1/3，记录5min时滤纸条浸湿长度，不足5min滤纸全部浸湿者记录为大于35mm/5min。 2) BUT  10g/L荧光素钠溶液滴眼后约1分钟检查，令患者眨眼后保持睁眼状态在钴蓝光下观察并记录首个干燥斑出现时间，连续检查3次取平均值。3)荧光素角膜染色 滴用10g/L荧光素钠滴眼后约1分钟在钴蓝光下观察角膜着染点数量、同时观察着染点有无融合、有无分布于瞳孔区（角膜中央直径4mm范围）、有无丝状角膜炎表现。评分标准：1～6个着染点计为1分，7～30个着染点计为2分，＞30个着染点计为3分，出现着染点融合、分布于瞳孔区或出现丝状角膜炎则每种表现加1分，角膜染色分值最高为6分。4)丽丝胺绿球结膜染色在荧光素角膜染色后滴用10g/L丽丝胺绿溶液，通过裂隙活体显微镜黄色滤片观察结膜着染点及其数量。评分标准依据Oxford计分法对鼻侧和颞侧球结膜分别计分后求和[3]，0～9点计为0分，10～30点计为1分，31～100点计为2分，＞ 100点计为3分，鼻侧颞侧评分求和后最高为6分。荧光素角膜染色和丽丝胺绿结膜染色的评分相加后，总分最高为12分。

2.3统计及分析方法 对SS组与对照组Schirmer,BUT数值分布区间进行统计，对两组角结膜染色评分进行t检验。根据SS组与对照组数值分布计算不同诊断标准时Schirmer,BUT和角结膜染色评分进行敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值。

2结    果

2.1 Schirmer I 试验  SS组患者右62眼中42眼（67.7%）SchirmerⅠ试验数0～5mm/min，19眼（30.6%）6～35mm/5min，1眼(1.6%)＞35mm/5min。左62眼中39眼（62.9%）SchirmerⅠ试验数0～5mm/min之间， 23眼（37.1%）6～35mm/5min， 0眼＞35mm/5min（图1）。左右眼频率图峰值均位于3mm/5min。以Schirmer值≤5mm/5min作为泪液分泌功能障碍标准，则SS组患者中67.7%右眼和62.9%左眼表现出泪液分泌功能异常。SS组Schirmer数值分布集中，在3mm/5min处形成峰值，对照组Schirmer数值分布弥散，在Schirmer值为8mm/5min和大于35mm/5min处形成峰值。对照组右62眼中5眼（8.1%）SchirmerⅠ试验数0～5mm/min，20眼（32.3%）6～10mm/5min，31眼（50.0%）10～35mm/5min， 6眼(1.6%)＞35mm/5min（图2）。  以Schirmer值≤5mm/5min为标准[4]，Schirmer试验检出SS患者的敏感性为67.7%，特异性为91.9%，阳性预测值为89.4%，阴性预测值为74.0%。若以Schirmer值≤10mm/5min为标准，则Schirmer试验检出SS患者的敏感性为85.5%，特异性为59.7%，阳性预测值为67.9%，阴性预测值为80.4%。

图1 SS患者左右眼Schirmer数值频数

图2 SS患者右眼与对照组右眼Schirmer数值频率

2．2 BUT试验  SS组右62眼中有52眼（83.9%）BUT值0～5S，6眼（9.7%）6～10S，4眼（6.5%）＞10S。左62眼中有54眼（87.1%）BUT值0～5S，5眼（8.1%）6～10S，3眼（4.8%）＞10S。SS组左右眼分布形态基本一致，BUT值频率峰值均位为2S（图3）。SS组与对照组BUT数值分布有明显差异。对照组右62眼中有16眼（25.8%）BUT值0～5S，25眼（40.3%）6～10S，21眼（33.9%）＞10S。若以BUT≤10秒作为界点 区分SS患者与对照[4]，则BUT检查对SS患者的敏感性为93.5%，特异性为33.9%，阳性预测值为58.6%，阴性预测值为84.0%。若以BUT≤5作为界点，则BUT检查对SS患者的敏感性为83.9%，特异性为74.2%，阳性预测值为76.5%， 阴性预测值为82.1%（图4）。

图3 SS患者左右眼BUT值频数

图4  SS患者右眼与对照组右眼BUT数值频数

2.3 角膜结膜染色  SS组角结膜染色均值右眼为7.9±2.7分，左眼8.1±2.3分，左右眼间无显著性差异（t=0.44，p＞0.05）。对照组右眼角结膜染色均值为1.6±1.8分，与SS组右眼7.9±2.7分比较，两组间有极显著差异（t=37.1，p＜0.001）。若以角结膜染色评分＞4分为界点区别SS患者与正常对照，则角结膜染色检查对SS患者的敏感度为87.1%，特异性为91.9%，阳性预测值为87.7%，阴性预测值为96.8%。若以角结膜染色评分＞3分和＞5分为界点，上述数值分别为96.8%， 79.0%， 82.2%、，96.1%和80.6%，91.9%，96.2%，83.3%。按照荧光素角膜染色和丽丝胺绿结膜染色的评分相加后的总分进行严重程度分级， 定义0分为眼表无损伤，1～4分为眼表轻微损伤，5～10分为眼表中度损伤，11～12分为眼表重度损伤。SS患者中1.6%患者眼表无损伤，11.3%患者表现为眼表轻微损伤，41.9%患者表现为眼表中度损伤，45.2%患者表现为眼表重度损伤，而对照组相应数值分别为38.7%、53.2%、8.1%和0（图7）。

图5 SS患者左右眼角结膜染色评分频数

图6 SS患者与对照组角结膜染色评分数值频数

图7  SS患者与对照组角结膜损伤的程度

讨    论

SS是干眼病中的一种，在发病机理上与其他类型的干眼病有着明显的区别[5]。虽然干眼病临床常用检查对SS没有特异性，但是对SS患者干眼病相关检查结果进行总结和分析，有助于增加对于这一类型干眼病眼表特征的了解。考虑到不同病程的SS患者干眼的程度会有差别，选择因为眼干口干等不适症状到我院风湿免疫科就诊首次确诊SS的患者，同时排除伴有其他眼表疾病的患者，以免多因素混杂影响结果。本研究与van Bijsterveld对43例SS患者进行干眼病检查的经典研究相比[6]，Schirmer频率图的曲线是相似的，但是在Bijsterveld研究中SS患者Schirmer值频率峰值为1mm，在本研究中为3mm，这可能和本研究的研究对象为刚确诊的早期患者有关，也可能与使用的滤纸条规格有差异等系统性因素相关。2例患者Schirmer值≥35mm，显示亦有SS患者泪腺功能未受累，因而对于泪液分泌功能极好的患者也不能完全排除SS可能，应完善口腔科和免疫科的相关检查。根据对SS组与对照组Schirmer试验数值分布进行分析，发现若按照1995年NEI干眼病工作组提出的标准以Schirmer值≤5mm/5min为异常标准，敏感性为67.7%，特异性为83.3%，若以另一种广泛应用的标准即Schirmer值≤10mm/5min为异常，敏感性为85.5%，特异性则仅为36.7%。已经有研究显示年龄对Schirmer试验有明显的影响，正常人随着年龄的递增Schirmer检查值明显降低，我们选择年龄性别与SS组相匹配的中老年女性作为对照，因而Schirmer检查标准过于宽泛则检查的特异度明显降低[7]。因而诊断SS时应以Schirmer值≤5mm为阳性标准。

对BUT检查结果进行分析发现SS患者BUT明显缩短，集中于0～4S区间，众数值为2S。根据NEI1995年提出目前普遍接受的异常即BUT≤10S作为界点 区分SS患者与对照[4]，敏感性为93.5%，而特异性仅为33.9%，这也与本研究选择的对照为中老年女性相关，理由同上。若以BUT≤5作为界点，则敏感性由93.5%下降到83.9%，特异性提高到86.7%。综合敏感性与特异性指标，研究显示诊断SS时应以BUT值≤5秒作为阳性标准。

干眼病造成角结膜损伤的程度由角结膜染色检查判定。在本试验中角膜染色使用10g/L荧光素钠溶液，结膜染色使用10g/L丽丝胺绿溶液。经典的van Bijsterveld法中角膜和结膜损伤情况均使用10g/L孟加拉红来判定，将眼表分为鼻侧结膜、角膜和颞侧结膜3部分，每个部分按轻中重分为3分，总计9分，在实际操作中轻中重程度难以准确判断，检查者间的差异大。在本研究中使用的评分方法可操作性强，检查者间差异可明显减少，有利于不同研究者间结果进行比较，同时便于随诊中判断患者染色情况的变化。此外van Bijsterveld法中使用的孟加拉红刺激症状重，多数SS患者眼表损伤明显，难以耐受孟加拉红染色检查。目前公认丽丝胺绿是结膜损伤最佳染色剂，其染色结果与孟加拉红染色结果高度一致，着染点与背景对比度高，结果容易判定，且药物刺激性小，即使有严重眼表损伤的SS患者也无明显不适[8]。SS组与对照组角结膜染色评分数值分布显示，以角结膜染色大于4分为区别SS患者与对照的诊断标准，敏感度为87.1%，特异性为91.9%，而以大于3分为标准特异性仅为79.0%，以大于5分为标准敏感性仅为80.6%，研究显示根据此种角结膜染色评分方法诊断SS时应以评分大于4分作为阳性标准。根据本研究的判定标准，刚确诊SS的患者眼表发生明显损伤（中度和重度）的比例为87.1%，显示SS患者发病早期眼表即表现出明显异常。

根据各项检查SS组与对照组数值的分布可以看出角结膜染色检查两组分布差异最为明显，其次为BUT检查，Schirmer检查两组间分布差异较小。根据以上提出的最佳诊断标准，角结膜染色、BUT和Schirmer试验的特异性分别为91.9%、86.7%和83.3%。因此在诊断意义上角结膜染色评分大于BUT检查，BUT检查进而大于Schirmer试验。本研究显示对SS相关干眼病的诊断标准应该定为Schirmer试验小于等于5mm/5min，BUT检查小于等于5S，角结膜染色评分大于4分。我们使用的角结膜染色方法患者易于接受，评分标准明确结果易于判断，以角结膜染色评分大于4分为标准具有较高的敏感性和特异性。

参考文献

1     中华医学会风湿病学分会。SS诊治指南。中华风湿病学杂志，2003；l7：446-8

2     Lemp MA, Baudouin C, Baum J, Dogru M, Foulks GN, Kinoshita S, Laibson P, McCulley J, Murube J, Pfugfelder SC, Rolando M, Toda I. The definition and classification of dry eye disease: report of the definition and classification subcommittee of the international dry eye workshop(2007). Ocular Surface, 2007;(5):75-92

3     Hardman-Lea S, Mengher L, Davey C, Sharma A.. Rose Bengal and fluorescein staining in the assessment of keratoconjunctivitis sicca. Ophthalmol Res,1987;19:19-20

4     Lemp MA. Report of the National Eye institute/Industry Workshop on Clinical Trials in dry eye. CLAO J, 1995;21:221-32

5     Fox RI. Systemic diseases associated with dry eye. Int Ophthalmol Clin, 1994;34:71-87

6     van Bijsterveld. Diagnostic tests in the Sicca Syndrome. Arch Ophthal, 1969;82:10-14

7     郭晓萍; 赵岩; 李小春; 高岩; 赵家良; 董怡. 原发性SS眼科诊断试验的评价. 中华眼科杂志， 1998. 34(2): 158-160

8     Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry tests. Cornea, 2003;22:640-650

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