软组织肉瘤补充广泛切除78例原因和疗效分析

很多患者在当地误当作良性肿瘤切除，病理为罕见软组织肉瘤，当地医生没有经验，这种病例在我科的非常常见，对此进行了总结。这篇论文2012发表在中国肿瘤临床.2012年全国骨科年会做了发言。

软组织肉瘤补充广泛切除78例原因和疗效分析
高天 方志伟 樊征夫 白楚杰 刘佳勇 薛瑞峰 陈静 李舒 勾涛 张路
北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 骨与软组织肿瘤科

【摘要】目的：探讨补充广泛切除术的原因及对软组织肉瘤患者预后的影响。方法：回顾性分析2007年7月至2011年3月收治的外院误诊为良性肿瘤而行局部切除的原发软组织肉瘤患者78例。主要观察终点为肿瘤的复发转移，分析肿瘤残留情况对患者预后的影响。结果：补充广泛切除术后，中位随访时间是17.4月，其中复发3例，转移5例，死亡3例。Kaplan-Meier法计算1年无瘤生存率为93.6%，3年无瘤生存率92.3％。初次术后肿瘤残留共有40例，占52％。初次手术后肿瘤残留组和非残留组生存无差异。结论：患者在非计划性切除后肿瘤残留率较高，接受补充广泛切除术是有必要的。补充广泛切除原因多为术前无明确病理诊断，无影像学检查。软组织肉瘤发病率较低，在临床上应慎重处理。
【关键词】软组织肉瘤；肿瘤残留；补充广泛切除

作者单位：北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科（北京100142）
通讯作者：方志伟 fzw66@yahoo.com.cn

Efficacy of Re-excited for 78 cases of soft tissue sarcoma sites extremity and trunk
Tian GAO, Zhiwei FANG, Zhengfu Fan, Chujie BAI, Jiayong LIU, Ruifeng XUE, Jing CHEN, Shu LI, Tao GOU, Lu ZHANG
Correspondence to:Zhiwei FANG,E-mail: fzw66@yahoo.com.cn
Department of  bone and soft tissue tumor, Key laboratory of Carcinogenesis and Translational Research（Ministry of Education），Peking University School of Oncology，Beijing Cancer Hospital & Institute, Beijing, 100142, China
Abstract Objective: We explored the outcome of patients with soft tissue sarcoma (STS) undergoing re-excision after previous unplanned surgery. Patients and Methods: We analyzed 78 patients who underwent definitive surgery after unplanned excision of a localized primary STS on extremity and trunk from 2007 to 2011.The assessed endpoints were disease-free survival. Results: Survival data after re-excision were obtained for all patients with a median observation period of 17.4 months(range 2-45 months).Local recurrence appeared in 3 patients(4%) and distant metastasis in 5 patients(6%).1 year disease-free survival rate was 93.6%, 3 year disease-free survival rate was 92.3%.Residual tumor was detected in 40 patients(52%).Residual tumor in the surgical specimen after incomplete primary resection did not influence the incidence of local recurrence and distant metastasis. Conclusions: It was necessary for the patients to receive re-excited surgery after unplanned resection because of the higher tumor residual rate. Therefore patients with soft tissue masses of unknown identity should be transferred to centers that specialize in treating sarcomas for adequate initial resection.  
Keywords Soft tissue sarcoma, Tumor residual, Re-excited surgery

软组织肉瘤(soft tissue sarcoma，STS)是一类间叶组织来源的恶性肿瘤，可发生于全身各部位，尤多见于肢体、躯干、腹膜后及头颈部。常见的软组织肉瘤有恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤等[1]。软组织肉瘤发病率约占全部恶性肿瘤的1％，但因其易于侵犯周围正常组织，“非计划性”手术切除后有较高的复发率和转移率[2]。普遍被大家接受的是患者需要接受补充广泛切除术，也称为“二次手术”以达到切除足够正常组织的目的[3-4]。
1资料和方法
1.1基本资料
   本研究搜集了2007年7月至2011年3月在北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科行补充广泛切除术的78例软组织肉瘤患者，这些患者在之前就诊的医院接受了“非计划性”肿物局部切除术。所有病例均经我院病理科会诊确诊，其中2例在外院诊断为良性肿瘤，我院会诊后为软组织肉瘤。12例患者因肿物或瘤床毗邻重要的血管神经，考虑广泛切除存在一定的困难，在手术前接受了化疗。9例接受MAI（美司钠+蒽环类药物+异环磷酰胺）的化疗方案，1-2周期。3例接受了DTIC（达卡巴嗪）为主的化疗方案，1-2周期。
1.2方法
  本研究对象均经病理证实为软组织肉瘤的患者，在当地医院行肿物局部切除术（或称为初次手术）后，在我院行补充广泛切除手术（或称为“二次手术”），之后选择性序贯辅助化疗或辅助放疗。78例患者均获得满意随访，主要观察终点为肿瘤的复发或转移，次要观察终点为死亡。用spss13.0软件进行统计，利用卡方检验对相关预后因素进行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，评估预后情况。  
2结果
2.1临床病理特征
  78例患者中，男性39例，女性39例，男女比例1:1。发病年龄10~72岁，中位发病年龄43岁。所有患者均为原发软组织肉瘤，肿物位于躯干26例（33%），上肢11例（14%），下肢41例（53%）。肿瘤深度位于皮下者43例（55%），深筋膜下者35例（43%）。肿瘤长径为1～10cm，平均为3.8cm；首次手术切口长度为2～14cm，平均为6.1cm。根据FNCLCC（法国癌症中心联盟）肿瘤分化评分系统对肿瘤组织学进行评价，其中1分23例（29%），2分31例（40%），3分24例（31%）。肿瘤长径≤5cm 63例(81%)，＞5cm15 例(19%)。初次手术均非我科手术，术前无病理结果的患者75例(96%)，有病理的仅3例（4%）。
表1   临床病理特征
Table 1 Clinicopathologic characteristics
种类              人数（比例）
性别
男                 39 (50%)
女                 39 (50%)
位置
上肢               26 (33%)
下肢               41 (53%)
躯干               11 (14%)
深浅
皮下               43 (55%)
深筋膜下           35 (45%)
FNCLCC评分
1                  23 (30%)
2                  31 (39%)
3                  24 (31%)
长径大小
≤5cm               63 (81%)
＞5cm              15 (19%)
两次手术时间间距
≤1月               59 (76%)
＞1月              19 (24%)
术前化疗
是                  12 (15%)
否                  66 (85%)
术后化疗
是                  37 (47%)
否                  41 (53%)
术后放疗
是                  32 (41%)
否                  46 (59%)
术前检查
有MR               7  ( 9%)
无MR               71 (91%)
术前有无病理
有                  3  ( 4%)
无                  75 (96%)
门诊手术
是                  51 (65%)
否                  27 (35%)
麻醉方式
单纯局麻            61 (78%)
其他                17 (22%)
就诊医院
肿瘤专科医院        6  ( 8%)
非肿瘤医院          72 (92%)
就诊科室
外科                32 (40%)
骨科                23 (30%)
其他科室            23 (30%)
术后肿瘤残瘤
有                  40 (52%)
无                  38 (48%)
2.2组织学类型
  78例患者均经病理确诊，组织学类型依次为恶性纤维组织细胞瘤20例（25%），皮肤隆突性纤维肉瘤15例（18%），脂肪肉瘤13例（17%），滑膜肉瘤8例（10%），恶性外周神经鞘瘤5例（3%），透明细胞肉瘤2例（3%），成人纤维肉瘤2例（3%），腺泡样软组织肉瘤2例（3%），平滑肌肉瘤2例（3%），血管肉瘤2例（3%），横纹肌肉瘤2例（3%），其它类型5例（6%）。
2.3肿瘤残留及切缘
根据补充广泛切除术后的病理结果，镜下见肿瘤细胞残留的患者共40例（52%），肿瘤位于深筋膜层的残留率高于肿瘤位于皮下层组，但是未见统计学差异（54.3% VS.48.8% P=0.632）。初次手术是门诊手术的肿瘤残留率要高于在手术室手术的一组，但是也没有统计学差异（54.9% VS. 44.4% P=0.178）。其余临床病理因素如肿瘤长径、组织学评分、等未见明显统计学差异，详见表2。
表2 初次手术后肿瘤残留
Table 2  Residual tumor after primary resection
临床特征 肿瘤残留 P
是 否
性别   0.023
 男 25（64.1%） 14（35.9%）
女 15（38.5%） 24（61.5%）
长径   0.452
≤5cm 31（49.2%） 32（50.8%）
>5cm 9（60.0%） 6（40.0%）
深浅   0.632
皮下 21(48.8%) 22(51.2%)
深筋膜下 19(54.3%) 16(45.7%)
组织评分   0.919
1分 12（52.2%） 11（47.8%）
2-3分 28（50.9%） 27（49.1%）
门诊手术   0.178
是 28(54.9%) 23(45.1%)
否 12(44.4%) 15(55.6%)
术前化疗   0.469
是 35(53.0%) 31(47.0%)
否 5(41.7%) 7(58.3%)

2.4 二次手术
初次手术与“二次手术”间距≤1月59例（76%），1-3月的有19例（24%）。全部接受“二次手术”的患者中，78例患者均达到镜下切缘阴性。
2.5术后辅助治疗
补充广泛切除术后单独接受辅助放疗患者22例，单独接受术后辅助化疗患者16例，既接受放疗又接受化疗的患者15例。术后辅助放疗中，患者接受放疗剂量在46gy至60gy之间，其中32人无瘤生存，5人出现复发转移。术后辅助化疗中，患者均接受MAI方案，其中28例无瘤生存，3人出现复发转移。
2.6随访
随访时间2~45月，中位随访时间17.4月。71例（91%）无肿瘤的局部复发和远处转移，局部复发4例，远处转移2例，既有局部复发又有远处转移的1例，7例中死亡4例。复发转移的7例患者中，有肿瘤残留4例，未见肿瘤残留3例，无瘤生存率（disease free survival，DFS）没有统计学上的差异。复发转移的7例患者组织学评分≥2，其中3人有初次手术后肿瘤残留。肿瘤残留组和无残留DFS未见统计学差异（P=0.802）。

         图1  本组患者无瘤生存曲线
Figure 1   Disease free survival curve
 
图2  有无肿瘤残留两组患者无瘤生存曲线
Figure 2   Disease free survival curve in two groups
讨论：
非专科医师对软组织肉瘤临床特点不是十分清楚很容易将软组织肉瘤当做软组织良性肿瘤，或对软组织肉瘤重视不够，导致很多患者最初接受了不恰当的“非计划性”肿瘤切除术。“非计划性”肿物切除易形成肿瘤医源性播散，如果不接受补充广泛切除，那么患者面临复发的风险将非常高，而且给患者经济、心理方面增加了很大的负担。
接受了“非计划性”切除患者是否行补充广泛切除术存在一定的争议。Fiore M等[5]认为绝大多数简单切除术后的STS患者，需要进行补充广泛切除。同时观察到经过补充广泛切除术的患者预后和初次手术即为广泛切除的患者预后基本相同，Lewis等[6]认为“二次手术”组甚至优于初次广泛切除组的患者，原因可能是“二次手术”的医院更加专业化，进一步证明了补充广泛切除术的必要性。Trovik CS等[7]人的研究认为根据患者情况决定，单纯切除甚至是剜除术的患者接受放射治疗。Karakousis CP等[8]认为要根据患者情况，选择个体化治疗方案，行再次手术。根据肿瘤残留情况和瘤床情况，选择广泛切除、间室性切除或截肢。如果手术切缘不能达到2cm的理想切缘，可行辅助放化疗。
在补充广泛切除术的时间选择上也存在争议，本组患者中手术间隔达一月内手术的有59 例(76%)，而手术间隔时间在一月以上19 例(24%)，对肿瘤残留的影响上未见明显差异。Ilkyu Han等[9]认为两次手术的间距在患者的复发率和生存率上无统计学差异。在本组患者中手术间距的两组患者残留率未见统计学差异。我们认为由于围手术期行新辅助化疗，导致部分患者手术间距较长，手术间距较长组与手术间距较短组并无肿瘤残留差异及DFS差异。
本组患者肿瘤残留率高达52%，这与国外报道的30%-60%的残留率较一致，说明软组织肉瘤的补充广泛切除很有必要。Fiore M，等[5]认为有残留说明肿瘤本身的生物学行为更差，肿瘤残留很可能是影响“二次手术”预后的独立危险因素。本研究影响残留的临床病理因素有肿物原始长径、肿物深浅、局部麻醉和门诊手术，但未见统计学差异。其原因可能是肿瘤的不完整切除，局部麻醉破坏肿瘤完整性，门诊手术止血不彻底、术后感染使肿瘤浸润范围扩大。残存肿瘤病例多发生在躯干部位，并且多深在。在躯干部位的肿瘤，为避免组织缺损过大而缩小手术范围，可能导致肿瘤残存。深在部位的肿瘤，由于术前估计不足，手术受局部麻醉效果限制，手术切口过小常很难完整切除肿瘤[10]。
据文献报道，满意的局部切除应该切除原发肿瘤和周围部分正常组织，沿肿瘤假包膜剥离与局部复发率有关，局部复发率33% ~ 63%。包含周围正常组织切缘的广泛局部切除的局部复发风险明显降低，为10%~ 31%。如果能达到足够切缘，R0切除的患者复发风险可以降低到10%。R2切除（肉眼下可见肿瘤残留）手术在没有辅助治疗的情况下局部复发率可以达到100%[11-13]。我们认为，达到足够切缘的手术是STS治疗上最主要的治疗手段，可降低复发率。尽管“二次手术”的复杂程度更高，包括组织的粘连、重要血管神经的毗连、周围组织的水肿和对患者身心的影响等，但大多数补充广泛切除可以达到较好结局。
在本组患者随访过程中，我们发现仅有3例患者在“二次手术”后出现了局部复发，占全部患者的4%，不难发现复发患者有以下特点：术后复发时间较短，均未行局部放疗，肿物相对较大，组织学分级相对较高，Weitz J等[14]认为以上因素均影响患者无瘤生存率及总生存，是STS患者独立危险因素。STS易通过血行转移的方式向远处转移，最常见的远处转移是肺转移。一旦出现远处转移，就预示着预后不良，发生肺转移是导致STS患者治疗失败和死亡的主要原因。
临床上导致患者需要行“二次手术”的主要原因是术前诊断不明确。由于90%以上的患者就诊于普通外科或骨科等非肿瘤专业科室， 在过去相当长的一段时间内，STS 的治疗甚至见到肿物即简单切除，很多肉瘤开始时当作良性肿瘤切除，致使术后复发率居高不下[15]。本组患者中，术前无病理结果的患者共有75例(96%)，有病理的仅有3例（4%）。核磁作为软组织肿瘤较好的影像学检查，存在着检出率高，与周边层次清晰等优点，如果没有术前的影像学评估，进一步影响初次手术前诊断的准确性，但在地方医院尚未普及资源有限，而且价位偏高，导致该检查无法普及。
骨与软组织肿瘤的诊断和治疗需要专业知识和丰富的临床经验，同时需要病理、影像等相关科室的紧密配合，软组织肉瘤在临床上是比较少见的肿瘤，如果简单的对待，复发和转移的发生率很高，给患者的心理生理上带来较多麻烦。如果怀疑或者诊断了STS，建议患者应该到专业科室和专业的医疗机构去治疗。
参考文献
1. Fang ZW, Chen J, Teng S et al. Analysis of soft tissue sarcomas in 1118 cases. Chin Med J (Engl) 2009; 122: 51-53.
2. Giuliano AE, Eilber FR. The rationale for planned reoperation after unplanned total excision of soft-tissue sarcomas. Journal of Clinical Oncology 1985; 3: 1344-1348.
3. Springfield DS, Rosenberg A. Biopsy: complicated and risky. Journal of Bone and Joint Surgery-American Volume 1996; 78: 639-643.
4. Chandrasekar CR, Wafa H, Grimer RJ et al. The effect of an unplanned excision of a soft-tissue sarcoma on prognosis. Journal of Bone and Joint Surgery-British Volume 2008; 90: 203-208.
5. Fiore M, Casali PG, Miceli R et al. Prognostic effect of re-excision in adult soft tissue sarcoma of the extremity. Annals of Surgical Oncology 2006; 13: 110-117.
6. Lewis JJ, Leung D, Espat J et al. Effect of reresection in extremity soft tissue sarcoma. Annals of Surgery 2000; 231: 655-663.
7. Trovik CS, Bauer HC, Alvegard TA et al. Surgical margins, local recurrence and metastasis in soft tissue sarcomas: 559 surgically-treated patients from the Scandinavian Sarcoma Group Register. European Journal of Cancer 2000; 36: 710-716.
8. Karakousis CP, Proimakis C, Rao U et al. Local recurrence and survival in soft-tissue sarcomas. Annals of Surgical Oncology 1996; 3: 255-260.
9.   Han I, Kang HG, Kang SC et al. Does delayed reexcision affect outcome after unplanned excision for soft tissue sarcoma? Clin Orthop Relat Res 2011; 469: 877-883.
10.   商冠宁，郑珂，王玉名等 软组织肉瘤补充广泛切除术的疗效分析 中国骨肿瘤骨病[J]2007; 8:193–195
11. Gerner RE, Moore GE, Pickren JW. Soft tissue sarcomas. Annals of Surgery 1975; 181: 803-808.
12. Rosenberg SA, Kent H, Costa J et al. Prospective randomized evaluation of the role of limb-sparing surgery, radiation therapy, and adjuvant chemoimmunotherapy in the treatment of adult soft-tissue sarcomas. Surgery 1978; 84: 62-69.
13. Shiu MH, Castro EB, Hajdu SI, Fortner JG. Surgical treatment of 297 soft tissue sarcomas of the lower extremity. Annals of Surgery 1975; 182: 597-602.
14. Weitz J, Antonescu CR, Brennan MF. Localized extremity soft tissue sarcoma: improved knowledge with unchanged survival over time. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 2719-2725.
15.   方志伟 软组织肉瘤治疗的现状与展望 中华肿瘤防治杂志

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