帕金森病症的病因与临床表现

帕金森病（Parkinson disease，PD），又称震颤麻痹（Paralysis agitans），由英国医师James Parkinson（1817年）首先描述，是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，以中脑黑质多巴胺能神经元大量变性丢失和路易小体（Lewy body）形成为病理特点，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等运动障碍为临床特征。中国医科大学航空总医院神经外科陈国强

【病因与发病机制】

帕金森病因和发病机制十分复杂，至今仍未彻底明确，可能与下列因素相关。

1.环境因素  人类开展了大量的有关环境因素的研究。已发现环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素，如某些除草剂、杀虫剂、鱼藤酮、异喹啉类化合物等可能与帕金森病的病因有关。现有较多的流行病学调查结果显示，长期接触或生活在上述相关环境者帕金森病发病率高，而吸烟、饮茶、喝咖啡者发病率低。

2.年龄因素  本病主要发生于50岁以上的中老年人，40岁以前很少发病，65岁以上发病明显增多，提示年龄因素可能与发病有关。相关的研究证实：随着年龄的增加，黑质多巴胺能神经元数目逐渐减少，纹状体内多巴胺递质水平逐渐下降，纹状体的D1及D2受体逐年减少，酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）和多巴胺脱羧酶（dopa decarboxylase，DDC）活力亦减低。通常60岁时，按正常老化速度，黑质多巴胺能神经元丢失总量不足30％，纹状体内多巴胺递质含量减少也不超过50％。而实际上，只有当黑质多巴胺能神经元数目减少达50％以上，纹状体多巴胺含量减少达80％以上时，临床上才会出现帕金森病的运动障碍症状。正常神经系统老化并不会达到这一水平，故年龄增高只是患帕金森病的一个促发因素。

3.遗传因素 帕金森病患者中绝大多数为散发病例，国外报道约10％-15％的帕金森病患者有阳性家族史，我国广东地区的流行病学调查发现有8.9％的患者有阳性家族史。家族性帕金森病患者多具有常染色体显性遗传或隐性遗传特征，有多代、多个家庭成员发病，临床表现与散发性帕金森病有所不同：如伴有共济失调、锥体系损害体征、痴呆，以及起病早、病程短等。家族性帕金森病虽少见，却为研究帕金森病的遗传因素提供了极好的机会和条件。

通过发现与家族性帕金森病发病有关的基因，研究这些基因突变导致的多巴胺能神经元变性死亡的机制，将有利于了解大多数散发性帕金森病患者的发病原因及采取防治措施。遗传因素在年轻的（40岁以下）帕金森病患者发病中可能起着更为重要的作用。在早发型帕金森病中，PINKl基因突变的发生率远低于Parkin基因，而后者也被认为是中国人常染色体隐性遗传早发型帕金森病最常见的突变基因。LRRK2基因突变可能是常染色体显性遗传帕金森病最常见的病因，它同时也是最有可能与散发性帕金森病发病相关的基因。HTRA2被报道与晚发性帕金森病有关，还有报道在常染色体隐性遗传家系中发现DJ-1和PINKl双基因杂合突变。

4.线粒体功能缺陷  应用MPTP和鱼藤酮这两种线粒体呼吸链复合物I的抑制剂，均可复制出高度选择性损伤中脑多巴胺能神经元的帕金森病模型，促使人们思考帕金森病与线粒体功能的关系。研究发现，帕金森病时由于MPTP在脑内的毒性代谢产物MPP+对多巴胺能神经元的毒性作用，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，阻断了NADH氧化磷酸化系统，使ATP生成减少，影响脑组织的能量供给，严重时造成神经细胞的死亡。脑组织不同区域对缺氧的敏感性不同，黑质纹状体部位的神经元在缺氧状态下易发生氧化应激反应和自由基增加，导致多巴胺能神经元的变性、丢失。

近年来在帕金森病与线粒体的相关研究中，PINKl基因受到普遍重视，它编码的蛋白就位于线粒体内。这个致病基因的发现再一次强调了线粒体功能障碍在帕金森病发病中的重要地位。目前认为，体内与线粒体功能相关的基因突变及基因调控紊乱，异常代谢产生的内源性毒物如NO、强氧化性的自由基、活性离子，以及泛素-蛋白酶体功能失调等，均可影响线粒体呼吸链的功能，引发线粒体功能障碍，导致多巴胺能神经元变性死亡。很多研究结果都证实线粒体功能异常在帕金森病发病机制中起重要的作用。

5.氧化应激  氧化应激一直是帕金森病发病机制的研究热点，很多资料显示患者脑内脂质过氧化物明显增高，黑质和纹状体中8-羟-2-脱氧鸟苷酸（DNA氧化损伤的标志物）的含量显著增加，亚硝酰基、蛋白碳酰基广泛增强，Fe3+和总铁含量增加，还原型谷胱甘肽的含量减少，已有足够证据表明帕金森病时黑质纹状体中的这些氧化标志物明显增加，细胞处在氧化应激状态。在帕金森病中有许多潜在的因素能够导致氧化应激，包括线粒体功能失调、游离铁水平的增加以及抗氧化防御体系中的游离自由基的增加等。

正常生理条件下细胞内部和线粒体基质中有完善的抗氧化防御体系，保持活性氧在一个比较低的生理浓度。在病理情况下，活性氧产生过多，将会损伤细胞和线粒体内的几乎所有物质，引起脂质过氧化、膜流动性降低、蛋白质三级结构改变、损伤DNA，并通过各种途径释放细胞色素C诱导细胞凋亡，影响组织和器官正常功能的发挥。氧化过剩和（或）抗氧化功能不足，细胞处于氧化应激状态产生过多的氧自由基，进一步影响线粒体功能，最终造成多巴胺能神经元受损死亡。

6.泛素-蛋白酶体功能异常  泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）可选择性降解细胞内的蛋白质，它在多种与细胞周期性增殖及凋亡相关蛋白的降解中发挥重要作用。已发现帕金森病患者黑质多巴胺能神经元胞浆内Lewy小体中有多种蛋白聚集体，如α-突触核蛋白（α-synuclein）、泛素、蛋白酶体亚单位、泛素羧基水解酶L1（UCH-L1）、Parkin等，这些发生错误折叠的蛋白不易被UPS降解，过多积聚则对细胞产生毒性损害，引起氧化应激增强和线粒体功能损伤。已有研究证明，α-synuclein、Parkin、UCH-L1是与家族性帕金森病相关的致病基因中研究最多的基因，它们的突变和缺失均导致UPS功能障碍。UPS不仅与家族性帕金森病发病关系密切，也与散发性帕金森病发病有关。

学者们应用蛋白酶体抑制剂已经构建了能够模拟帕金森病的细胞模型，在给PC12细胞应用蛋白酶体抑制剂后，细胞内出现了蛋白酶体抑制剂的剂量依赖性凋亡，而存活细胞的胞浆内出现典型的Lewy小体样包涵体，这些包涵体对泛素和α-synuclein染色均呈阳性，这两个变化重复了人类帕金森病最显著的病理特点。在给人的成神经细胞瘤细胞应用小剂量蛋白酶体抑制剂后，发现蛋白氧化增多，蛋白聚集增加，线粒体平衡被打破。很多研究证明UPS功能异常在帕金森病发病机制中起重要作用，其中基因突变、蛋白异常聚集与氧化应激、线粒体损伤等可能互为因果关系。

综上所述，帕金森病的发病绝非单一因素，可能是遗传易感性、环境毒素和衰老几种因素共同作用的结果，而导致黑质多巴胺能神经元变性死亡则与氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白酶体功能异常关系更为密切，也和免疫反应、细胞凋亡、兴奋性氨基酸毒性、胶质细胞增生和炎症反应等多种复杂机制有关。

【病理】

大脑外观无明显改变，脑重量一般在正常范围内。切面上主要的改变是中脑黑质、脑桥的蓝斑及迷走神经背核等处脱色，其中尤以黑质最为显著，外观颜色变浅甚至完全无色。光镜下特征性病理改变是黑质多巴胺能神经元大量变性丢失，残留的神经元胞浆中有Lewy小体形成。此外，还可见病变区有胶质细胞增生。黑质神经元变性丢失具有特殊分布区，主要见于致密带的腹外侧部，腹内侧部次之，背侧部较轻。

Lewy小体主要见于黑质神经元的胞质内，还可见于蓝斑、迷走神经背侧运动核、丘脑、下丘脑和无名质等含有色素的神经元的胞体中。HE染色呈圆形，为一种嗜酸性的蛋白包涵体，直径为8-30微米，中央为一玻璃样变的核心，该核心可被Masson trichrome染成亮红色，但Nissl染色则不着色，在神经元胞浆内一般可见一个或数个大小不一的Lewy小体。Lewy小体是帕金森病最显著的病理标志之一，由于它出现在神经元变性的过程中，其形成机制和病理意义很重要，但至今仍不明确。

【临床表现】

多见于50岁以后发病，男性稍多于女性，起病缓慢，逐渐进展。症状常自一侧上肢开始，逐渐扩展至同侧下肢、对侧上肢及下肢，临床上表现为特征性的运动症状，即静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等。近年来随着对该病的更多认识和了解，越来越多的帕金森病非运动症状(non-motor symptoms，NMS)被引起关注，许多非运动症状同运动症状一样对帕金森病患者的生活质量有重要的影响。

㈠ 运动症状

1.静止性震颤（static tremor）  震颤常为本病的首发症状，多自一侧上肢远端开始，表现为规律性的手指屈曲和拇指对掌运动，如“搓丸样”（pill-rolling）动作，其频率为4-6Hz，幅度不定，以粗大震颤为多。震颤可逐渐扩展至四肢，但上肢震颤通常比下肢明显，先出现震颤的一侧始终比后出现的一侧为重，表现明显的不对称性。震颤于静止时明显、精神紧张时加剧、随意运动时减轻、睡眠时消失。轻症患者的震颤仅在情绪激动、焦虑、兴奋或行走时才出现。在疾病晚期，震颤变为经常性，做随意运动时亦不减轻或停止。部分病例尤其是高龄老人（70岁以上）可不出现明显震颤，此点应引起注意。

2.肌强直（rigidity）  帕金森病的肌强直特点是伸肌和屈肌的张力同时增高。当腕、肘关节被动运动时，检查者感受到的阻力增高是均匀一致的，称为“铅管样肌强直”（1ead pipe rigidity）；如患者合并有震颤，则在伸屈腕关节时可感到在均匀阻力上出现断续的停顿，如同齿轮转动一样，称为“齿轮样肌强直”（cogwheel rigidity）。躯干、四肢和颈部肌肉强直常呈现一种特殊的姿势，称之为屈曲体姿，表现为头部前倾、躯干俯曲、肘关节屈曲、腕关节伸直、前臂内收、髋关节和膝关节弯曲。由于臂肌和手部肌肉强直，使患者上肢不能做精细动作，可表现书写困难，写字时越写越小，呈现写字过小症（micrographia）。疾病进展后还可表现扭头、转身困难，此时因颈部和躯干肌肉强直，必须采取连续原地小步挪动，使头和躯干一起缓慢转动才能完成相应动作。帕金森病患者常因肌强直严重而出现颈痛、腰痛及肢体关节疼痛，尤其在老年患者有时易被误诊为颈、腰椎间盘突出等骨关节病或其他疾病等。临床上，也常见因一侧肌强直明显、肢体僵硬而当作脑血管病误诊误治的病例。

3.运动迟缓（bradykinesia）  是帕金森病一个最重要的运动症状，患者可表现多种动作的缓慢，随意运动减少，尤以开始动作时为甚。如坐位或卧位时起立困难，起床、翻身、解系纽扣或鞋带、穿鞋袜或衣裤、洗脸及刷牙等日常活动均发生障碍。查体时让患者起立、转身、手掌的往复动作、拇指与示指的对指动作均明显缓慢。面部表情肌少动，表现为面无表情、眨眼少、双眼凝视，称之为“面具脸”（masked face）。因口、舌、咽和腭肌运动障碍使讲话缓慢、语调变低，严重时发音单调、吐字不清使别人难以听懂，还可有流涎和吞咽困难。由少动引起的构音不全、重复言语、口吃被称为本病的慌张言语（festination of speech）。

4.姿势步态异常  中晚期患者因平衡功能减退而出现姿势步态不稳，容易跌倒，甚至发生骨折，严重影响生活质量，也是致残的原因之一。轻症患者行走时患侧上肢自动摆臂动作减少，走路时患侧下肢拖曳。病情逐渐加重时双上肢伴随动作消失，双足擦地行走，步态变小、变慢，遇障碍物不敢跨越，走下坡路更为恐惧。有时行走过程中双脚突然不能抬起好像被粘在地上一样，称为冻结现象。还可出现“慌张步态”（festinating gait），这是帕金森患者的特有体征，表现为迈步时以极小的步伐前冲，越走越快，不能立刻停下脚步。

㈡ 非运动症状

1.精神障碍  主要表现为抑郁、焦虑、淡漠、错觉、幻觉、生动的梦境、妄想、欣快、轻度躁狂、精神错乱、认知功能障碍、痴呆等。

2.自主神经功能障碍  主要表现为便秘、泌尿障碍（尿频、尿急、夜尿、尿失禁）、体位性低血压、性功能障碍、体温调节异常、流涎、多汗或少汗等。

3.睡眠障碍  主要表现为入睡困难(即睡眠的启动困难)和片段睡眠(即维持困难)、白天嗜睡、快速眼球运动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）、不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome，RLS）等。

4.其他症状  包括嗅觉障碍、疼痛、麻木、疲劳等。

帕金森病的非运动症状可存在于帕金森病病程的各个时期，总体来说它们与病程的延长和病情严重程度相关。在不同时期主要症状类型有所差别，其中嗅觉障碍、便秘、抑郁和快速眼球运动睡眠行为障碍被认为是早于帕金森病运动症状的表现，而痴呆常被认为是帕金森病晚期的重要症状。

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