左旋多巴应答在帕金森病诊治中的意义

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是中老年人常见的中枢神经系统退行性疾病，其主要病理特征为中脑黑质区多巴胺能神经元的变性死亡和以alpha-突触核蛋白为主要成分的细胞内路易小体的形成。

1、左旋多巴应答（LevodopaResponse）

帕金森病患者脑内黑质纹状体通路的多巴胺递质缺乏，进而产生震颤、运动迟缓等一系列经典症状。1967年，Cotzias等报道了左旋多巴补充神经递质多巴胺以治疗帕金森病的方案。自此，帕金森病诊疗领域因左旋多巴的加入发生了革命性的改变。Cotzias团队同时发现，足量左旋多巴给药后会很快出现症状改善（2-3小时内），而长期治疗后突然停药后如再回到基线状态需更长时间（4-14天），分别称之为短时程反应（Shortdurationresponse，SDR）和长时程反应（Long-durationresponse，LDR）。SDR是建立帕金森病临床诊断的一个关键特征，也用于预测长期服用左旋多巴的疗效以及脑深部电刺激适应症的筛选。LDR持续时程或其衰退与之前给药的累积剂量无明确关联性，但与帕金森病的严重程度相关。在帕金森病早期，LDR对疗效的贡献大于SDR。维持LDR可防止、延缓或减轻运动波动或异动症的出现。而在帕金森病较晚期，LDR效能减弱。
检测左旋多巴应答反应最常用的方法是急性左旋多巴负荷试验。该试验基于左旋多巴的SDR，观察给药后数小时内逐渐产生反应、进入平台期(包括峰反应)以及逐渐消退的过程。受试者试验前12小时停服多巴胺能药物。采用清晨（8-9点）空腹时美多巴标准片单次给药。初次使用者建议采用250mg剂量，既往曾使用左旋多巴者建议采用375mg剂量。多潘立酮20mg每日3次，连用2天预处理。美多巴使用前12小时和1小时前分别再使用多潘立酮20mg1次，以减轻左旋多巴不良反应。由同一名运动障碍专科医师分别在美多巴使用前即时、使用后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟评估帕金森综合评分量表第三部分（UnifiedParkinson'sDiseaseRatingScaleIII，UPDRSIII）评分，计算UPDRSIII的最大改善率。最大改善率＝(服药前基线评分一服药后最低评分)／服药前基线评分×100％。UPDRSIII评分30%的改善率被认为有帕金森病临床鉴别意义，而UPDRSIII评分33%的改善率则具有更高的敏感性和特异性。
近年来，国内外也有报道可采用急性阶梯式左旋多巴负荷试验检测左旋多巴应答反应。受试者试验前72小时停服多巴胺能受体激动剂，试验前12小时停服左旋多巴、复方多巴及其他帕金森病相关药物。试验共有4次，4天内连续完成，从小剂量开始“阶梯式给药”，每日清晨空腹完成一个剂量的试验。药物剂量依次为美多巴125mg、187.5mg、250mg、375mg。晨起七点空腹状态下，先进行UPDRSIII评分作为基线，随后口服多潘立酮10mg，30分钟后服用左旋多巴，随后每30分钟进行1次UPDRSIII评分，至服药后4小时。在试验过程中，监测患者心率、血压等，记录不良反应。如无明确不能耐受的不良反应，则在4天内连续完成4个剂量的药物试验。以两位评分者的平均数，作为每位受试者服用每个剂量美多巴的最大改善率。此方法也具有较高的敏感性和特异性。
此外，在临床实际中，部分患者在也采用慢性左旋多巴负荷试验观察左旋多巴应答效果以进行诊断和鉴别诊断。
起病年龄早、女性、低体重、基因背景可能都是影响左旋多巴应答个体化差异的重要因素。如Fisher等对540例帕金森病患者多巴胺受体rs1800497和rs6280基因多态性与治疗效果进行分析，发现在rs1800497A/A基因型患者中，接受左旋多巴单药治疗者UPDRS评分比非左旋多巴治疗者更高；但在rs1800497G/G和G/A基因型中并没有观察到类似差异，表明多巴胺受体基因多态性可能影响多巴胺能药物治疗效果和选择。

2、左旋多巴应答在PD诊断中的意义

左旋多巴应答反应是帕金森病诊断中的关键环节。英国脑库(Parkinson'sDiseaseSocietyBrainBank)帕金森病临床诊断标准中的支持性诊断标准提到“对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%）；严重的左旋多巴导致的异动症；左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）”。而在2015年国际运动障碍协会(TheMovementDisorderSociety，MDS)指南中，支持性标准中也分别提到“多巴胺能药物治疗具有明确且显著的有效应答；出现左旋多巴诱导的异动症”。需要注意的是，我们不仅要观察多巴胺能药物的即时治疗效果，同时要关注治疗期间的剂末现象、异动症等相关反应的支持证据。
在2015年MDS指南中，绝对排除标准中提到“尽管病情至少为中等严重程度，但对高剂量的左旋多巴治疗缺乏可观察到的治疗应答”。符合该条排除标准，是指必须使用充分高的左旋多巴日剂量（每日剂量不小于600mg）的患者。对于未治疗，或左旋多巴日剂量小于600mg的患者，该条排除标准不适用。由于轻度帕金森症状和震颤对治疗应答较少，患者必须至少中重度帕金森症状符合该条排除标准（如MDS-UPDRS肌强直或运动迟缓评分大于2）

3、左旋多巴应答在PD治疗中的意义

迄今为止，临床上尚无有效预防或延缓帕金森病疾病进展的干预措施。帕金森病目前仍以症状性治疗为主。补充左旋多巴能使衰退的多巴胺能系统维持足够的多巴胺释放以保持运动功能，直到疾病进展到相对较晚的阶段。相比其他抗帕金森药物，左旋多巴疗效级别最高，是帕金森病治疗的金标准，并在帕金森病全病程中发挥作用。
相对来说，进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等Tau蛋白病对左旋多巴应答不佳，而多系统萎缩、路易体痴呆等突触核蛋白病对左旋多巴部分应答。一些继发性帕金森综合征，如血管性帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征等，也具有早期、短暂的部分左旋多巴应答反应。
多巴反应性肌张力障碍（dopa-reactivedystonia,DRD)，又称Segawa病，好发于儿童或青少年，临床表现为肌张力障碍、步态异常及帕金森样症候群，症状多有明显的昼夜波动性。三磷酸鸟苷环水解酶1(GTPCyclohydrolase1,GCH1)基因突变是DRD的主要病因。GCH1的基因异常造成经酪氨酸羟化合成多巴胺障碍。正电子发射断层扫描示纹状体多巴摄取率基本正常,有别于帕金森病患者的明显降低。对小剂量左旋多巴应答显著且疗效持久是其唯一实用的临床诊断标准。国外推荐治疗剂量为美多巴每日125mg-250mg，分2-3次服用。国内美多巴每日用量一般为62.5-187.5mg。如1-3个月治疗无效，即可排除DRD的诊断。DRD需长期用药，若停药症状即重新出现。但治疗中无需增大美多巴剂量，亦几乎不会出现药效减退、异动症、开关现象等运动并发症。
帕金森病疾病的进展表现为黑质纹状体多巴胺能神经末梢的进行性脱失，突触前膜合成、释放和储存多巴胺能力及脑内多巴胺递质水平的持续下降。在此基础上，经典的外源左旋多巴补充即间断性供给方式引发的对多巴胺突触后膜脉冲样的非生理激活方式导致纹状体直接和间接通路功能失衡，引起突触后膜多巴胺受体表达水平和功能的异常，激发下游蛋白、基因的异常表达。在病程至10年左右，几乎100%的帕金森病患者需要接受左旋多巴治疗。如何在预防运动并发症发生与改善患者运动症状之间寻找平衡点，这是非常值得我们深入思考的问题。中晚期帕金森病患者通常采用左旋多巴联合其他药物治疗，如多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂等多药治疗方案，这些药物均可通过公式换算成不同剂量的左旋多巴，因此单独控制每日左旋多巴剂量而忽视其他药物的作用并不能够真正有效预防延缓运动并发症的发生。持续多巴胺刺激(continuousdopaminestimulation，CDS)治疗理念的提出，为临床干预研究和应用提供了方向。CDS模拟生理状态下对多巴胺受体的平稳刺激，是解决运动和非运动并发症最为有效的方式之一。当前我国解决运动并发症的策略主要为优化口服药物治疗，提供长效而持续性的多巴胺刺激，以及脑深部电刺激手术治疗。基于CDS理念的药物也在不断地研发和应用中。
简言之，左旋多巴应答反应是贯穿帕金森病疾病全程的核心因素。提高对左旋多巴应答反应的认识，将有利于我们更好的制定个体化的帕金森病诊治策略。