减重药物细盘点

（本文为《大众医学》约稿，已发表于该刊）

       据国际著名医学杂志《柳叶刀》报道，到21世纪头十年，全世界范围内肥胖致死人数超过了饥荒，这是人类历史上史无前例的健康事件。肥胖导致一系列严重的健康问题诸如糖尿病、心脑血管疾病、睡眠呼吸暂停、骨关节炎等发病大幅上升也已经为全社会所熟知。人们越来越感受到研发安全有效的减肥药物的重要性和紧迫性。不幸的是目前减重药物数量有限而且往往副作用较大。曾经有很多种药物用于降体重的治疗，但由于明显的副作用(如高血压，严重的情绪障碍、心血管疾病和死亡率的增加)而不得不终止治疗。这些药物的作用机理大多为通过激活中枢肾上腺素能系统而抑制食欲并增加能量的消耗，但这同时也激活了全身的交感神经系统而导致发生致命性的副作用。

       从药物作用机制的角度，目前临床上使用的减重药物主要包括作用于中枢神经系统发挥抑制食欲、增加饱腹感的药物和作用于消化系统抑制肠道脂肪吸收的药物两大类。

       在世界第一肥胖大国美国，被美国药品食品管理局（FDA）批准上市的减重药物最多，截止到今年九月已经有4种，即奥利司他、氯卡色林、苯丁胺/托吡酯复方制剂以及刚刚获批的安非他酮/环丙甲羟二羟吗啡酮复方制剂。而目前已经以14：1的优势通过FDA顾问委员会的投票，尚待批准的药物还有已经用于糖尿病治疗的GLP-1激动剂利拉鲁肽，不过其剂量远远大于其起始降糖剂量。但是上述药物仅有奥利司他同时被欧洲及我国的药品监管部门批准用于肥胖的治疗。

       总体而言，减肥药物治疗当综合生活方式干预无法达到或维持减重目标时才考虑使用。国际上建议对 BMI≥30 kg/m2 或 BMI≥27 kg/m2 伴有合并症的患者可尝试使用一种减肥药物治疗。FDA建议在药物治疗12周后对患者进行评估，如果使用药物最大剂量治疗12周后患者体重降低小于治疗前体重的5%说明药物治疗无效，应停止继续使用减肥药物。国内建议中国人采取药物治疗肥胖的适应证为：BMI≥28 kg/m2 或BMI≥24 kg/m2 伴有合并症，经过 3~6 个月的综合生活方式干预仍不能减重5%，甚至体重仍有上升趋势者，可考虑药物辅助治疗。在药物治疗过程中必须注意可能的不良反应。

       目前临床上使用的非中枢性减重药仅有肠道胰脂肪酶抑制剂奥利司他一种，是唯一被欧洲、美国及中国药品监管部门批准使用的减重药物，也是目前唯一一个被FDA批准可以用于长期（＞6个月）治疗肥胖症的药物。奥利司他于1998年首次上市，其主要作用机制是与脂肪形成无活性中间体脂基-酶络合物，通过对消化道的多种脂肪酶包括胃脂肪酶、胰脂肪酶、羧酸脂酶等产生可逆性抑制，使膳食脂肪吸收减少约三分之一，逐渐消耗机体储存的脂肪达到减重的目的；同时，该药物也降低超重和肥胖患者的血脂水平。在糖尿病伴肥胖患者中的使用发现，奥利司他能降低肥胖糖尿病患者的腰围、体质指数、血压以及空腹血糖和HbA1c 水平，从而对糖尿病治疗发挥有利的辅助作用。奥利司他对负责消化碳水化合物和蛋白质的消化酶如酶淀粉酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和磷脂酶等无影响，因此不会引起上述营养素的缺乏。由于食物中未吸收的甘油三脂和胆固醇随大便排出，约相当一部分患者可出现胃肠道副反应，包括胃肠胀气、便急、大便失禁和油样大便；由于脂质吸收减少且可干扰脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的吸收，因此服用奥利司他的患者应补充这些维生素（在服用奥利司他前或后至少2 h服用）。奥利司他禁用于慢性吸收不良综合症、胆汁淤积症。有少数报道奥利司他可能与肝损害有关，患者在治疗过程中应密切关注相关体征和症状，一旦发生须及时中止用药。建议餐时服药同时应进食低脂饮食，良好的饮食配合不仅有利于药物发挥最佳效果也可以减少副作用。

       目前已经被FDA批准上市但是在欧洲和我国尚待批准的中枢性减重药有3种：氯卡色林（lorcaserin）、苯丁胺/托吡酯复方制剂（Qnexa）、安非他酮/纳曲酮复方制剂（Contrave）。

       氯卡色林作用于下丘脑控制食欲的POMC神经元选择性激活5-羟色胺2C受体发挥其增加饱腹感、减低摄食的作用。Qnexa是芬特明（一种拟交感胺类药物，与其原型药物苯丙胺相似可以抑制食欲，这一作用与其介导下丘脑去甲肾上腺素的释放有关）和抗惊厥药托吡酯（其减重机制可能与诱导增强抑制性神经递质γ-氨基丁酸的活性增加饱腹感有关）的复合制剂。Contrave是安非他酮（多巴胺再摄取抑制剂，已治疗抑郁症）和阿片拮抗剂纳曲酮（已治疗酒精和阿片成瘾）的复合制剂。此外像Contrave一样，还有一种含有安非他酮与抗惊厥药物唑尼沙胺（抑制食欲，机制未明）的复方制剂名为Empatic在等待上市批准。

       中枢性减肥药的长期安全性一直为人们所担忧。过去40年间有5种减肥药因安全隐问题退市。这些药物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、苯氟雷司、利莫那班。这些药物的主要副作用概括起来包括心血管系统和神经精神并发症。如芬氟拉明、右芬氟拉明、苯氟雷司可以引起严重的心脏瓣膜病；西布曲明也可以引发心血管疾病如血压升高、心率增快等。利莫那班则由于可能引发抑郁症或自杀观念于2008年退市。实际上其他药物也存在着偶发抑郁，焦虑和自杀意念的风险。在上述药物中西布曲明在国内有多家企业仿制，其中最知名的恐怕莫过于“曲美”。而芬氟拉明在我国被广泛适用于所谓的“减肥产品”当中，上述两种药物都被我国药品监管机构明确规定不得以任何形式继续销售。广大消费者在购买非准字号的所谓“减肥产品”一定要高度注意不法厂家非法添加的问题。

       前面提到的新批准的几种中枢性减重药物，考虑到其不良反应有针对性地做出了设计。如芬氟拉明导致心脏瓣膜病与其激活5-羟色胺2A、B受体有关。氯卡色林设计为特异性激活5-羟色胺2C受体，既能发挥其中枢性食欲抑制作用，又可避免其心脏副作用。而另两种药物实际上是临床上治疗其他疾病的药物的复方制剂。但是，必须指出的是其不良反应尤其是神经精神作用未能完全消除。这也是这些药物在欧洲及我国一直没有获批的原因。即使在美国，存在着庞大肥胖人群的压力，也有专家认为FDA的决定失于草率，上述药物的安全性评价应该更为严格。

       除了上述批准用于肥胖症治疗的药物之外，临床上还有一类可以减重的药物，就是降糖药。众所周知，肥胖与2型糖尿病之间关系密切，部份降糖药物有一定的减重作用，已经在肥胖的2型糖尿病患者中广泛使用。许多研究证实二甲双胍和大剂量的糖苷酶抑制剂，能使肥胖的2型糖尿病患者的体重不同程度减轻；且在使用其他降糖药的基础上加用二甲双胍，也可以减轻这些降糖药对体重的不良影响，但是总体而言他们的减重个体差异较大且作用不强。

       在降糖药中最有希望成为减重药的就是GLP-1受体激动剂或GLP-1类似物了。胰高血糖素样多肽1（GLP-1）是一种肠道分泌的激素，可通过葡萄糖依赖的形式促进胰岛素释放，同时抑制胰高血糖素分泌，发挥降糖作用。目前为止，我国广泛使用的艾塞那肽和利拉鲁肽都显示出明显的减重作用，还有助于减少高血压、血脂、血糖和腰围，。其减轻体重的作用与抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空有关。其减重作用具有明显的剂量依赖性。最近的研究表明， GLP-1受体激动药物主要减少内脏脂肪组织，推测该类药物可能通过减少内脏脂肪组织，减轻炎症反应和胰岛素抵抗，进而预防和控制代谢紊乱及心血管并发症；同时该类药物还可能减轻脂肪肝，降低转氨酶，延缓肝纤维化的发展。不久前FDA的内分泌代谢药物顾问委员会以14:1的投票结果，认为利拉鲁肽（3 mg/d皮下注射，商品名Saxenda）安全、有效，应当批准其作为低热量饮食和高体力活动的辅助药物，用于体重指数≥30 kg/m2或者≥27 kg/m2且有至少1项体重相关共病的成人的长期体重控制。该药物用于糖尿病已经有较多经验，其主要不良反应为饱胀感、恶心和食欲下降。由于该类药物作用于胰腺，一直有担心其增加胰腺炎或胰腺癌风险，但是最近的荟萃分析显示其在人群中并不增加上述疾病的风险。但是用于减重的利拉鲁肽剂量远大于其降糖剂量，因此长期的严格追踪观察无疑仍然是重要的。

       除了少数由于疾病导致的肥胖以外，绝大多数肥胖的发生和生活方式密切相关。多吃少动是导致体重增加的主要原因，几乎人人都会说“管住嘴迈开腿”，但是会这么做的人可以算是寥寥无几。在减重的医疗干预系统方案中，科学的饮食计划、运动规划和心理支持是基础，而药物甚至于手术都只是辅助手段。不论人们采用何种方式减去了体重，如果回到既往体重增加的生活方式当中去，体重还原肯定是指日可待的，甚至于还会获得更多的体重。因此，追求减重的朋友必须在制定减重计划之初就明确减重是一项终生的事业，这个世界上不存在轻松减重、一劳永逸的神仙方。减重药物可以在一定的时间里帮助人们减去更多的体重，更好地建立减重成功的信心，但是不能代替健康行为方式的建立和维持。