结节性硬化

结节性硬化（tuberous sclerosis，epiloia 或Bournerille′sdisease）大多呈常染色体显性遗传，以癫痫发作、智能障碍和面痣为其三大特征。
　　【临床表现】
　　本病呈常染色体显性遗传，有遗传异质性，由9q34．1-q34．2、11ql4-q23或12q22-q24．1座位的基因突变所致。显性遗传，多数为散发病例。大多在10岁前发生癫痫和智能减退，个别可全无症状而仅在病理检查时证实。通常首发局限性或全身性的运动性发作而无脑局灶损害体征，有的以婴儿痉挛起病。智力进行性衰退，严重程度不一。最早出现的皮损为躯干和肢体的脱色斑（depigmented nevi），稍迟才出现特征性的面痣，对称性地分布于双颧和鼻部，呈黄色或橘红色，大小约1～10mm不等，在发育期最明显。尚可有表面粗糙的鲨革皮斑，牛奶咖啡色斑和指（趾）甲下神经纤维瘤，提示本病与神经纤维瘤病在遗传学上相关。眼底检查可见视网膜晶体瘤。伴颅内肿瘤时可出现脑局灶症状与颅内压增高。中山大学附属第六医院皮肤科陈建浩
　　【病理说明】
　　脑、脊髓，到处可见到不少坚实小结。系由原始的神经胶质增生所致，有多核的巨大细胞，可发生囊性变或钙盐沉积。常伴发脑血管畸形、神经胶质瘤、脑膜瘤和错构瘤。面痣并非真的皮脂腺瘤，而是起源于皮下组织内的终末神经纤维、增生的结缔组织和血管。可伴发视网膜晶体瘤、视神经胶质瘤、心脏横纹肌瘤、其他脏器肿瘤和骨骼畸形等。
　　【诊断说明】
　　癫痫、智能减退和特殊面痣为具有诊断意义的三个症状。可依据面痣与其他能引起婴幼儿癫痫和智能障碍的疾病相鉴别。头颅摄片见到分布在脑室周围的钙化斑或CT显示脑室壁室管膜下小结节均可确诊。
　　【治疗说明】
　　应积极控制癫痫发作。对伴发的颅内肿瘤治疗同脑瘤。

结节性硬化症对小儿智力有影响吗?
　　结节性硬化症是以惊厥、智力低下、皮脂腺瘤及视网膜瘤为主要特点的神经皮肤综合征。
　　约60%的病儿智力低于正常小儿，智力低下程度可轻可重，随年龄增长而表现逐渐明显。病儿还可出现精神改变，如出现无理由的行为、违拗等。
　　本病临床表现中以惊厥、皮脂腺瘤为突出症状。惊厥多在2岁以内起病，常为婴儿痉挛症发作、肌阵挛发作或无力型发作，随年龄增长发作形式逐渐转变成局限性发作或大发作。有时惊厥发作可自然停止一段时间，但不久又发作，抗癫痫药物较难控制。皮脂腺瘤多在2～6岁病儿出现，逐渐增多，青春期明显。皮脂腺瘤在鼻周围最多，向四周扩散，呈红褐色或与皮肤色泽一致，从针尖大小到豌豆大小，不疼。多数病儿在婴儿期皮肤还可见到色素脱失斑，呈卵圆形或梭形，多见于腹部、背部及下肢。不少病儿还有视网膜病变，有的病儿可在肝、脾、肾、脑、心或肺部发现肿瘤。
　　当病儿出现惊厥、皮脂腺瘤、智力低下和内脏改变等典型表现时，可诊断为本病。但在婴儿期仅出现反复惊厥也应怀疑本病，进行CT检查可发现脑室周围及皮层有密度增高影，此种改变出现较早。
　　本病治疗主要是对症治疗，用抗癫痫药物控制抽搐发作。对顽固难控制的病儿，如诊断有局限性病灶，可考虑外科手术切除病灶。

结节性硬化症是一种显性遗传疾病，患者出现癫痫、智能不足及在鼻子两侧出现皮脂腺瘤，身体出现白斑，在脑及肾脏长结节。这种病人出现自闭症者达 17~61%，而自闭症患者中1~14%有结节性硬化症。目前已知结节性硬化症的基因在第15对染色体，因此第15对染色体也是寻找自闭症基因的热门染色体。
结节性硬化症
　　结节性硬化症 (tuberous sclerosis)又名Bourneville′s病、Phngle s病、Bourneville- Pringle s母斑症、结节性脑硬化综合征。临床以智力低下、癫痫和面部皮脂腺瘤为特征。Virchow s(1860) 首先在患者大脑皮质发现有硬结，以后Bourneville(1880年)首次详细论述了本病的脑部病变与面部皮脂腺瘤之间的有关问题。本病的发病率约为 1/10万，少有高龄者。 据日本统计，全国336例结节性硬化症患者生存到20岁者占60%，生存到61岁以上者仅有2例。
[病因和发病机理]
病因至今尚不太清楚，可能属于常染色体遗传性疾病。现认为1/3的患者属常染色体显性遗传。另外，本病为胚细胞瘤经过，可能在胚胎期或其后的发育关键时刻，缺乏某种抑制生长因子，因而使分化良好的细胞增生和肥大所致，属于先天性细胞组织发育异常。近几年的研究发现:由结节性硬化症培养的成纤维细胞，对X射线的敏感性比对照组高，这个高敏感性和DNA再合成障碍有关，其意义有待进一步探讨。在本病面部丘疹(皮脂腺瘤)非上皮性细胞中，可见到中到大型树枝状细胞，常显示细胞分裂延迟退化现象，有的分裂成大小不同的子细胞，也有的形成多核细胞，因此可以推测其染色体分配机制遭到了破坏。
[病理改变]
神经系统的病理改变表现为脑皮质可见一些硬的结节，颜色苍白，脑回表面隆起。显微镜下结节为神经胶质，由一些巨大的多核星形细胞构成。这些结节把正常的脑皮质压薄。另外一种病变是小的、多发的结节，好发于室管膜下，可伸入到脑室内。显微镜下是一些过度增生的大星形细胞。当这些小结节长大时，可阻塞室间孔造成梗阻性脑积水。类似的病变还可见于中央灰质、脑干或小脑。在神经胶质增生的区域可见钙盐沉着。皮肤的皮脂腺瘤是由扩张的毛细血管和过度增生的结缔组织组成，而皮脂腺往往萎缩。尸体解剖在80%的病例可见胚胎型肾肿瘤，常为多发性，位于皮质下，属良性肿瘤。先天性横纹肌瘤是一种异常的胚胎性心肌，并过早分化成不典型的Purkinje细胞。
[临床表现]
本病的症状出现频率和严重程度随发病年龄而不同，主要有四个方面的表现： 智力低下、惊厥、皮肤损害和包括脑在内的各器官肿瘤。
1．智力低下:大约有90%的患儿智力低于正常水平。智力低下的程度可轻可重，一般3岁左右才表现出来，随着年龄增长而逐渐明显，语言发育也相应迟缓。智力低下的小儿几乎都伴有惊厥。
2．惊厥:惊厥是本病的一个突出症状，80~90%的患儿有此表视。惊颇多在2岁以内发疯其形式开始时常为婴儿痉挛症样发作，或小运动型发作，随着年龄增长，逐渐变成局限性发作或大发作。有时惊厥发作可自然停止一段时间，但一般说来结节性硬化症的惊厥用抗癫痫药很难控制，有时可死于癫痫持续状态。
3．皮肤表现:皮肤症状可在初生发现，但多在3~10岁时才出现，并逐渐增多，以青春期最为明显。临床上有四种表现，即皮脂腺瘤、白斑、甲周纤维瘤及颗粒状斑。
(1)皮脂腺瘤:是本病最常见的皮肤损害，见于80~90%的患者。表现为坚韧、散在的;红褐色毛细血管扩张性丘疹，直径0.1~lcm。皮脂腺瘤在鼻唇沟附近最多，向双颊、前额、下颌等部位扩展，左右对称性为其特点，无自觉症状。
(2)白斑(色素脱失斑):也为皮肤常见的体征。Watson(1978)曾指出，85%的患儿早期有此损害，且比其他皮肤征出现得早，表现为卵圆形、分叶状或叶状色素减退斑，大小不等，直径一般为1~3cm左右。多见于腹部、背部、下肢外侧或其他部位。患儿常在出现白斑的数年内出现癫痫发作，所以出现这种白斑有重要诊断价值。
(3)甲周纤维瘤(Kdnen瘤):多在生后或青春发育期出现。自甲沟或甲板下长出乳头状瘤样坚硬的鲜红色赘生物，多0.5~lcm长，常为多发性。
(4)颗粒状斑:为一种稍隆起于皮肤表面的颗粒状斑块，微带绿色、质稍软、大小不等，常分布于腰骶部;有时呈鲨鱼皮状，叫鲨鱼斑 (shagreen patch)。
4．各器官肿瘤，颅内肿瘤不常发生。约半数患儿发生视网膜晶状体瘤，视网膜透明性或囊性结节也较常见。皮肤、肺、肾、骨和心脏也可出现肿瘤。横纹肌肌瘤是引起早天的一个重要原因，大多数有心脏病变的儿童在青春期前即死亡。
此外，还发现本病患者中有多种内分泌异常。
[实验室检查]
1．X线检查:约75%的患儿颅骨X线片可见钙化结节，尤其在基底神经节区。常见到钙化区向脑室壁扩展，呈"蜡滴状"影像。掌骨、指骨和跖骨有广泛的骨质疏松及皮质内小囊肿样缺损。CT扫描可见脑室扩大及皮质萎缩，其周围皮质发现密度增高区域，这种表现比颅骨X线平片钙化点出现要早。
2．脑电图:脑电图多不正常，随病程发展而变化甚大，婴儿时脑电图常呈高峰节律紊乱。其他异常脑电图还可表现为持续的局限性或弥漫性异常，可为棘波、尖波、棘慢波或慢波。
[预 后] 患儿预后优劣相差悬殊。严重智能障碍者完全需要他人照顾。部分患儿因癫痫持续状态、脑瘤、肾功能衰竭或心脏肿瘤而夭折。
[诊 断]
对具有特征性皮肤损害、惊厥和智力低下的典型病例不难诊断。婴儿有色素脱失斑、婴儿挛痉症和发育迟缓者也有助诊断。此外，阳性家族史，头颅X线及CT检查对诊断亦有重要意义。
[治 疗] 目前无特殊治疗。有惊厥者可用抗癫痫药物治疗，脑电图呈高度失律者可用ACTH。手术切除有病变的大脑皮质及皮质下结节，可使癫痫停止，但仅适用于单个病灶且智力较好者。

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