大面积与次大面积肺栓塞诊治新进展

       尽管早期的肺血管再生为高危肺栓塞患者的治疗方法，但该疗法在中危的（次大面积）肺栓塞患者中的应用仍存在争议。来自法国巴黎笛卡尔大学的 Sanchez O 教授等撰写了一篇综述，并发表在近期出版的 Curr Opin Pulm Med 杂志上。该综述将对以高危和中危的肺栓塞患者为研究对象的研究进行回顾。

近期的发现

       PEITHO 研究支持了对血压正常的肺栓塞患者进行风险分层。存在右心室增大和肌钙蛋白增高的肺栓塞患者出现并发症和死亡的风险为中度。溶栓疗法能够防止这些患者出现血流动力学的崩溃，但会增加老年患者（>75岁）大出血的风险。减少溶栓药物的剂量和无论是否出现纤维溶解的经导管再灌注疗法均展示出光明的前景。

总结

       溶栓疗法为高风险肺栓塞患者的有效疗法，若出现溶栓禁忌症，则推荐手术切除。面对出现急性心功能不全和心肌损伤的患者，若其年龄≤75 岁，并且出血风险低，应采用溶栓疗法。完全剂量的溶栓疗法会对年龄 >75 岁的患者带来额外的风险。而右心室增大或心脏生物指标升高的患者，则不推荐溶栓疗法。

前言

       应依据肺栓塞相关的早期死亡风险，而非解剖学上肺血管的阻塞程度，来评定肺动脉栓塞的严重程度。因此欧洲的指南建议更改那些易引起误解的专有名词，如大面积、次大面积和非大面积，取而代之的是肺栓塞的早期死亡风险。依据血流动力学状态、能反映右心室（RV）功能的心脏生物标记物和影像学结果来对患者进行危险分层。

       若患者出现收缩压低于 90mmHg，或在超过 15 分钟的时间里血压下降至少 40mmHg，则被定义为高危（大面积）肺栓塞。此类患者少见（5%），但他们入院后的死亡率超过 50%。中危（次大面积）肺栓塞患者的收缩压稍下降，但心脏超声可见 RV 功能不全和 / 或心脏生物标记物水平升高。

       最后，低危的肺栓塞则表现为血压正常，无 RV 功能不全或心脏生物标记物水平升高，这些患者短期预后良好，早期死亡率低（1-2%）。

       肺栓塞患者的风险分层会对疗效带来直接的影响。尽管早期肺血管再生治疗包括血流动力学支持和抗凝治疗，用于高危肺动脉栓塞患者的治疗，该疗法在中危肺栓塞患者中的应用尚存在争议。

如何识别中危的肺栓塞患者？

       尽管在测量血压和观察休克的外周表现能够轻易鉴别出高危的肺栓塞患者，但在血压正常的和中危肺栓塞患者中鉴别出高危患者，则为一大挑战。近年来，多项研究均在探索血压正常的肺栓塞患者的风险评估方法。

       心脏超声发现的 RV 功能不全与正常血压的肺动脉栓塞患者的早期死亡率相关。心脏超声诊断 RV 功能不全的标准如下：RV 增大，RV 运动功能减退，RV/ 左心室（LV）比例增大，三尖瓣反流流速增加。多排螺旋CT（MDCT）也能够检测到 RV 增大。回顾性和前瞻性研究均报导了 MDCT 检测到的 RV/LV 比例与死亡风险的增高和临床症状的恶化相关。

       这些结果已经被近期的一项 meta 分析所证实。MDCT 检测到的 RV 增大与肺栓塞患者和血流动力学稳定的患者 30 天内的死亡率，以及肺栓塞的致死率相关。

       脑钠肽（BNP）和 N- 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）为左室壁压力的特异性标记物。三项 meta 分析证实高水平的 BNP 或 NT-proBNP 与短期死亡或肺栓塞患者的不良事件的发生高度相关。

       另三项 meta 分析则表明升高的肌钙蛋白水平与所有因素引起的正常血压的死亡率相关。高敏感性的肌钙蛋白T 试验被用于肺动脉栓塞的风险分层。在 30 天内出现不良事件的患者的高敏感性肌钙蛋白 T 更高。心脏型脂肪酸结合蛋白检测心肌损伤和评估急性肺栓塞预后的敏感性和特异性均高。

       总而言之，这些结果表明采用心脏超声、MDCT 检测出来的 RV 功能不全，高水平尿钠肽和高水平肌钙蛋白提示的心肌损伤均与肺栓塞患者短期内出现死亡和不良事件的风险增高有关。这些预后指标的阴性预测值均很高。因此，低水平的心脏生物标记物或影像学未发现 RV 功能不全，则可放心将患者归入死亡和发生不良事件风险低的正常血压的肺栓塞患者。

       但是，肺栓塞患者出现心脏生物标记物水平升高或 RV 功能不全的影像学改变的几率很高，约为 50-66%，但是由于这些标记物的阳性预测值第，个体化的影像学检查或生物标记物水平检测并不足以用于鉴别中危的肺栓塞患者。

       现已临床注册的研究证实，肺栓塞的短期预后并不仅仅依赖于血流动力学状态，还与患者潜在的疾病有关。因此，研究人员们提议将临床表现、心脏影像和心脏生物标记物的结果相结合，进行综合评估，该方法效能也已经在多项改善肺栓塞风险分层方法的研究中得到评估。

       一项涵盖了 6 项欧洲队列研究，共 2874 例血压正常的肺栓塞患者的 Mata 分析的结果表明，其中 6.9% 的患者因肺栓塞而死亡、出现血流动力学崩溃或在 30 天内再次出现肺栓塞。并发症的预测指标包括收缩压 90-100mmHg，心率至少 110 次 / 分，心脏肌钙蛋白升高和 RV 功能不全。一项多方位评估的 7 分风险指数出现，每升高 1 分，出现并发症的 OR 值为 1.55。

       该模型识别 3 个级别（I,II 和 III）的 30 天内的肺栓塞相关并发症的比例分别为 4.2，10.8 和 29.2%，但尚需研究来证实该评分的效力。

       因此，这些数据表明，将临床表现、心脏生物标记物升高和影像学检测到的 RV 功能不全相结合，能够提高风险分层的准确率和能够更准确识别中危的肺栓塞患者。

       这一策略为 PEITHO 研究所采用，用于评估溶栓疗法治疗因 RV 功能不全和肌钙蛋白升高而被定义为中危的肺栓塞患者的疗效。在 PEITHO 研究的安慰剂组中，随机的头 7 天，死亡或出现血流动力学代偿的患者比例为5.6%。

血流动力学和呼吸支持

       常用的，用于维持器官灌注和氧合的支持疗法在大面积和次大面积肺栓塞患者的管理中，显得尤其重要。基于一项小样本量的临床研究，应对心输出量低的肺栓塞患者采用中度的体液容量扩张（500ml）。但是，更重要的是，>1000ml 的体液容量扩张会因过度的机械性牵拉抑制 RV 收缩，而使得 RV 功能恶化。

       在持续性心源性休克的患者中，即使进行了体液容量扩张，也还往往需要使用血管升压药。

       多巴酚丁胺能够改善 RV 功能和心输出量，降低肺血管阻力。去甲肾上腺素、肾上腺素和高剂量的多巴胺均被证实对肺栓塞合并循环衰竭的患者的血流动力学有改善作用。去甲肾上腺素为用药的首选，因为其对肺动脉压的影响最小，且能够改善心功能。医生常将其同时应用于血压升高但心输出量低的患者。血管加压素为具有较小肺血管收缩效应的可行的选择。

       有小样本量的研究证实，吸入肺血管舒张剂，如一氧化氮或前列环素，能够改善重症肺栓塞患者的血流动力学状况和气体交换。应用前列环素的最要要的担心为，在静脉注射后，其有加重全身性低血压的风险。

       体外生命支持（ECLS）是采用人工的方法，为急性呼吸衰竭的患者提供氧合，并消除过多的二氧化碳。ECLS治标不治本，只能够暂时维持心肺功能。在 ECLS 期间，泵驱动的血流会通过包括体外氧合器在内的体外循环，之后才进入人体。动静脉 ECLS 通过桥接右心房到主动脉的完整的心脏输出通道，能够完全取代心肺功能，维持层流状态的全身血液循环。

       小样的研究结果表明，ECLS 可为高风险肺动脉栓塞患者，尤其是出现心跳骤停或难以纠正的循环衰竭的患者，的有效治疗手段。

       鼻导管吸氧即可改善低氧血症。当患者需要机械通气时，必须得格外小心机械通气对血流动力学的不利影响。尤其是机械通气引起的胸内正压会减少大面积肺栓塞患者的静脉回流，加重 RV 衰竭。因此，应慎用呼气末正压通气。

溶栓疗法

       与在发病 24 小时内单用肝素治疗相比，溶栓疗法能够加速缓解肺血栓栓塞，更快地改善血流动力学状况。但是，是否在诊断后的 7 天内进行溶栓治疗，血管堵塞缓解的患者比例并无差别。该证据表明，溶栓疗法是否能够改善患者的临床表现尚存在争议。

       在过去的 30 年里，多项随机研究对溶栓治疗联合抗凝治疗 vs 单用抗凝治疗之间的疗效和安全性进行了比较，进行了 Meta 分析后的结果表明，至少部分血流动力学不稳定的患者呈现出了肺栓塞复发减少（3.9% vs7.1%）和死亡率减少（6.2% vs 12.7%）的趋势，但行溶栓疗法后，大出血的风险增加（21.9% vs 11.9%）。

       因此，除非有绝对禁忌症，否则应对高风险的肺栓塞患者采用溶栓疗法。多年来，中危的肺栓塞患者能从溶栓疗法中得到临床获益，则争议不断。

       一项随机研究，将溶栓疗法和单用肝素治疗进行对比，研究共纳入了 256 例血压正常的但有 RV 功能不全的影像学改变 / 心电图异常的肺栓塞患者。肝素 + 安慰剂组中，研究的主要终点（院内病死率或出现需要升级治疗的临床恶化）的发生率显著高于肝素 + 阿替普酶组。

       近期发表的 PEITHO 研究比较了替奈普酶 + 肝素和安慰剂 + 肝素的疗法治疗血压正常的中危肺栓塞患者的疗效。研究的主要观察指标为在入组后 7 天内所有原因引起的死亡或血流动力学崩溃的情况。替奈普酶 + 肝素组中，主要观察指标的发生率下降（2.6% vs 5.6%），溶栓溶解的使得为血流动力学失代偿的比例下降（替奈普酶 + 肝素组为 1.6%，安慰剂 + 肝素组为 5.0%）。

       但是各原因引起的死亡率却不受影响。替奈普酶 + 肝素组中，大出血的比例显著高于安慰剂 + 肝素组，（11.5%vs 2.4%），而替奈普酶 + 肝素组出血性休克的比例则为安慰剂 + 肝素组的 10 倍（2.0% vs 0.2%），替奈普酶 + 肝素组出血性休克的死亡率为 40%。

       一项归纳了 5 项肺血栓栓塞溶栓疗法的研究发现，在溶栓后 14 天内颅内出血的比例为 1.9%，颅内出血的致死率为 33%。年龄和之前已经描述过的其他特征，均为增加出血风险的独立危险因素。PEITHO 研究中，老年患者（>75 岁）采用替奈普酶治疗颅内大出血的风险高于年轻患者，但这一差异尚未有统计学意义（11.1% vs 4.1%）。

       因此，PEITHO 研究清楚地证实了溶栓疗法能够防止中危的肺栓塞患者出现血流动力学崩溃，但却会增加大出血和出血性休克的风险，这在老年患者（>75 岁）中尤为明显。但是，这一结果也暗示溶栓疗法的安全性还有待提高。

       首选的办法为减少纤溶疗法的药物用量。在一项纳入了 118 例出现心源性休克（31%）或影像学确诊的 RV 功能不全（69%）的急性肺栓塞患者的前瞻性的、多中心的研究中，所有受试者均随机接受 rtPA 全剂量（100mg/2h）或 rtPA 半剂量（50mg/2h）治疗。

       分别在溶栓后第 24 小时和第 14 天，采用心脏超声检测的 RV 功能不全、通气弥散肺部扫描检测肺弥散功能下降和 CT 血管造影检测到的肺动脉阻塞来评估疗效。研究发现，两组的 RV 功能不全的改善程度类似。有意思的是，降低药物用量，并未减少大出血或其他任何出血的发生率。

       另一项研究则评估了减少 rtPA 的用药剂量（若体重 >50kg，则剂量为 50mg/2h；若体重 <50kg，则剂量为0.5mg/kg）对中度肺栓塞患者的疗效。该研究中，中度肺栓塞的定义为，MDCT 发现至少两个肺叶中，或左 /右肺动脉的血管阻塞程度 >70%，或高度可靠的通气 / 弥散扫描提示至少两个肺叶的通气 / 弥散比例失衡。

       在另一项纳入了 121 例患者的研究中，所有患者随机接受减少剂量的 rtPA 治疗或单纯采用抗凝疗法。溶栓治疗组中，包括肺动脉高压（收缩期肺动脉压 >40mmHg）或在 28±5 个月的随访期内再次出现肺栓塞比例在内的主要观察指标，均显著下降。有趣的是，溶栓治疗组中并未出现出血事件。这两项研究的结果表明，减少肺栓塞患者的 rtPA 用量是安全有效的。

       另一项可替代的方法为，采用局部导管输入、超声辅助的、采用小剂量溶栓药物进行治疗。超声本身并不能溶解血栓，但却能提高血栓对溶栓药物的渗透性。

       近期，一项超声加速溶栓疗法溶解肺部血栓的研究纳入了心脏超声发现 RV 功能不全（RV/LV>1）的急性主要或低位肺栓塞患者 59 例。所有受试者随机接受 15 小时的普通肝素（UFH）+ 超声辅助导管引导的 10-20mgrtPA 的溶栓疗法 (KT-rtPA)，或单用 UFH 治疗。所有受试者在入院时均无休克。主要观察指标 RV/LV 比例在基线和第 24 小时差异巨大。

       尽管 KT-rtPA 组 RV/LV 的基线值高于 UFH 组，但差异无统计学意义。在第 24 小时，KT-rtPA 组平均 RV/LV比例则较基线值显著下降。KT-rtPA 组的平均降幅显著高于 UFH 组。在第 90 天，UFH 组出现 1 例死亡，两组均无大出血事件，仅观察到 4 例小出血的发生（KT-rtPA 组 3（10%）例，UFH 组 1（3%）例）。

手术摘除血栓

       应对急性近端肺栓塞伴心源性休克，且有溶栓治疗禁忌症或在采用包括溶栓治疗在内的深度治疗后仍有难治性的血流动力学崩溃的患者采用手术移除血栓。手术移除肺部血栓的平均死亡率在 1985 年以前为 32%，在1985-2006 年间为 20%。术前曾出现心跳骤停的患者的手术死亡率显著高于无心跳骤停的患者（59% vs 29%）。

       因此，采用可转换的 ECLS 保持血流动力学稳定为这一治疗手段的重要辅助措施。随着多学科方法和在血流动力学崩溃前个体化血栓切除指征的制定，围手术期死亡率已经下降至 8% 或更低，并且长期的术后生存率良好。术前的溶栓治疗会增加出血风险，但并非手术移除血栓的绝对禁忌症。

经皮导管技术

       该技术的目的在于通过多种仪器（如采用猪尾或球囊导管来移除血栓碎片，高压生理盐水喷塑血栓吸引术，吸引导管吸除血栓，和旋转血栓切除术）移除近端肺动脉血栓，从而减轻 RV 的后负荷，同时辅助 RV 功能恢复。现有的证据均来自单中心研究，尚无随机对照研究来证实这些技术与溶栓疗法或抗凝疗法相比较的疗效和安全性。

       尽管如此，一篇全面的综述纳入了 594 例采用机械导管干预的肺栓塞患者，汇总的临床成功率（即血流动力学稳定，低氧血症消失），出院后生存率为 86%。汇总的大小并发症的风险分别为 7.9% 和 2.4%。

       但由于发表偏倚，会使得这些技术带来的严重的并发症未被报道出来。总之，可以考虑对近端肺血栓栓塞且存在溶栓绝对禁忌症的、且因严重合并症 / 老年而无法采用手术治疗的患者采用经皮导管技术进行治疗。

放置下腔静脉滤器

       目前尚无证据支持对高危肺栓塞患者、正在择期行全身溶栓治疗的患者或择期行血栓切除术的患者放置下腔静脉滤器。一项对 400 例近端深静脉血栓（DVT）患者（有或无肺栓塞）进行了 8 年随访的研究表明，以增加DVT 复发风险为代价，来减低肺栓塞复发的风险并不能提高放置永久性下腔静脉（IVC）滤器患者的生存率。

       近期，一项多中心、随机的 PREPIC2 研究评估 399 例高危的出现短期并发症（部分患者为中危的肺栓塞患者）的合并 DVT 的肺栓塞患者，在采用抗凝治疗的同时，接受放置可回收的 IVC 滤器的风险 / 收益比。该研究表明该疗法并不能减少 3 个月内致死性 / 非致死性肺栓塞的复发率。

治疗策略

       合并休克和低血压的的患者院内死亡增高，需要血流动力学和呼吸支持。应将静脉注射 UFH 作为对此类患者的初始抗凝治疗，因为尚未有研究低分子量肝素或磺达肝葵钠对低血压和休克患者的疗效进行验证。系统性静脉溶栓疗法为高危肺栓塞患者的首选治疗。

       手术摘除肺血栓推荐用于近端肺血栓栓塞，且有溶栓疗法的绝对禁忌症或在溶栓治疗后出现持续性的严重的心源性休克的患者。在存在严重合并症的和 / 或老年患者，条件允许，应考虑经皮导管介导治疗。

       血压正常的肺栓塞患者需要采用有效的临床预后积分肺栓塞严重指数、心脏影像学检查（超声或 MDCT），和肌钙蛋白检测来行进一步的风险分层。

       对心脏超声或 MDCT 提示急性 RV 扩张、肌钙蛋白水平升高的患者，若≤75 岁和出血风险低，应采用系统性溶栓疗法。对年龄 >75 岁的患者采用完全剂量的系统性溶栓疗法，风险显著增高。

       对高出血风险的患者，若条件允许，可以考虑采用经皮静脉传导超声辅助溶栓疗法。所有的接受抗凝治疗的患者在确诊后 48-72 小时均应入住 ICU，并被密切观察，以便于治疗随时可能出现的血流动力学崩溃。

       对 RV 扩张或心脏生物标记物（BNP，肌钙蛋白，等）升高的患者，不推荐采用溶栓治疗。应对这些患者采用治疗性的抗凝治疗（低分子肝素、磺达肝癸钠或新型的口服抗凝药物、或对伴严重肾衰竭的患者采用 UFH 治疗）。

结论

       高危的（大面积）肺栓塞患者需要紧急性肺血管血运重建治疗（主要为系统性溶栓疗法或对存在溶栓绝对禁忌症的患者行手术移除血栓）、血流动力学支持和抗凝治疗。

       血压正常的肺栓塞患者若合并心脏影像学提示 RV 功能不全和肌钙蛋白水平升高，其正处于早期死亡和出现并发症的中度风险之中。若患者年龄≥75 岁，且出血风险低，应考虑采用溶栓疗法。

       完全剂量的溶栓疗法会显著增加年龄 >75 岁的患者的风险。出现 RV 扩张或心脏生物标记物水平升高的患者，不推荐采用溶栓疗法。