房颤新知识

学科回顾与展望｜心房颤动，我们到底知道多少？
原创黄从新  中华心律失常学杂志  3月20日

黄从新.心房颤动，我们到底知道多少？[J].中华心律失常学杂志,2020,24(01):5-9.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2020.01.002



心房颤动（房颤）是一种快速的房性心律失常，其患病率经年龄校正后为0.65%，且随年龄增长而增加，在>80岁人群中可高达7.5%[1]。罹患此病，轻则影响生存质量，重则可致残致死。基于此，近1个世纪以来，人们对房颤发病机制的研究，对临床防治的探索走过了艰难历程。以"atrial/auricularfibrillation"为关键词，在PubMed文献库中检索近100年相关外文文献，共78634篇（表1、图1）；以"心房颤动，房颤"为关键词在万方数据、中国知网库中检索近100年相关中文文献，分别为36947和35524篇（表2、图2）。不难发现，自20世纪90年代以来，房颤的相关研究进入"热点"期，其研究成果层出不穷，为认识房颤成因、选择防治策略提供了研究依据。



1．发病机制


对房颤现象的表述远在公元3世纪，我国著名的中医学家王叔和便在他的《脉经》中就有过这样的描述："左手寸口脉偏动，乍大乍小，不齐……右手寸口脉偏沉伏，乍小乍大……往来无常"，极像房颤脉象。1854年，WillianStokes教授也描述了无规则的脉象[2]。1907年，Mackenzie[3]在记录1例脉搏不规律患者的股动脉和桡动脉脉波时，发现脉波缺失了a波。直到Einthoven[4]于1903年发明心电图机并可用于记录心电图后，于1906年才真正记录到房颤波（图3）。
真正针对房颤发病机制的研究，最早见于Garry[5]的报道：应用感应电流在哺乳动物的心耳尖端刺激，直到出现持续性颤动样收缩。然后分离颤动的心房与心耳，此时心耳的颤动停止，而心房的颤动仍在继续。据此，Garry推测心房存在着发生房颤的关键组织（基质？），正是这一关键组织使房颤得以维持。
Lewis等[6-9]对房颤患者展开了多项重要观察，试图解释房颤的发生机制。他将房颤描述为"源于心房的形态各异且明显而持续的震动"，认为房颤系通过多种兴奋路径由兴奋波或其子波影响整个心房表面，折返是最有可能的机制。但Scherf等[10]不认可这一推测，他将乌头碱注射到犬心房，引发快速兴奋，进而导致房颤。当在该区域局部降温时，房颤终止；而停止局部降温后房颤复发。他认为房颤系由快速刺激而非折返所致，由刺激引发的冲动进入心房肌，进而出现不应期不一致的岛状组织，引起收缩过程的迂回和相互交织。触发是因，折返是房颤的伴随特征，此亦"异位起搏点触发理论"。
Moe等[11-12]采用快速心房起搏及迷走神经刺激以诱发犬持续性房颤。当房颤发生时，钳夹心耳，心耳房颤终止，但心房仍在颤动。Moe等认为激动波在前传过程中被岛状心肌和不一致的心肌不应期碎裂成若干子波，这些子波均可独立引发局部激动，形成"随意漫步而共存的状态"，以致发展成房颤，此亦"多子波学说"。而Moe等认为，多子波激动可形成房颤，折返是主要机制。
1998年，Haïssaguerre等[13]报道了源于肺静脉的异位兴奋灶可触发/驱动心房而引发房颤。这是在房颤发病机制研究史上的一个里程碑，具有极其重要的理论贡献和实践指导价值。在这一报道的启发下，国内一些学者系统地展开了对入心静脉（含肺静脉、腔静脉、心脏静脉、Marshall韧带等）与房颤发生学之间关系的相关研究[14-19]。研究结果提示：入心静脉、心脏静脉内有肌袖，肌袖内有起搏细胞，在一定条件下这些起搏细胞可自发激动，触发/驱动心房而引发房颤。
1998年，Skanes等[20]报道了围绕解剖或功能阻滞区存在一种相对稳定的旋转灶，具有游走性，在旋转运动时可相互碰撞致波阵面碎裂成颤动样转导，此为"Rotor"理论。此后，Narayan等[21]在临床研究中发现，在环肺静脉消融（CPVA）的基础上联合Rotor消融可提高手术成功率。据此，Narayan认为，Rotor是维持房颤的主要机制。
回顾有关房颤发病机制的研究，所提出的"假设""学说"颇多，如从中理出关键的机制，则是触发与折返。但由触发与折返形成房颤需要在一定条件下启动，如心脏结构重构、神经重构、电重构、基础疾病等。目前，已取得的共识是：阵发性房颤多源于肺静脉触发灶，而其他类型的房颤除肺静脉触发外，多因素参与其间。令人遗憾的是，迄今为止，没有一种理论可完全解释所有类型房颤的成因，这也是临床上防治房颤的难点所在。






图1在PubMed中搜索"atrial/auricularfibrillation"的文献量





图2在万方数据中搜索"房颤/心房颤动"的文献量





图3Einthoven记录到的心房颤动心电图（Ⅲ导联）[4]



2．临床防治



变房颤律为窦性心律（窦律）是防治房颤研究的主题，在此基础上，积极寻求并最大限度地降低并发症引发的危害。
1962年，Lown等[22]报道了首例经同步直流电除颤成功转复为窦律。此方法延续至今，仍不失为对符合适应证患者的一种有效方法。然转复为窦律后又可因不同原因而再发房颤，故该法现多用于急性房颤伴血流动力学紊乱者。Phillips和Levine[23]报道了奎尼丁可使房颤律转为窦律，继而改善心功能状态。而随后Selzer和Wray[24]报道，奎尼丁可引发尖端扭转型室性心动过速（室速）致奎尼丁晕厥，故现国内外指南均未推荐应用该药复律。有关复律的药物目前指南推荐的较多[25]，如氟卡尼、胺腆酮、普罗帕酮、伊布利特、维拉卡兰、多非利特等，但令人遗憾的是，其转复的成功率及复律后维持窦律的时间均不尽如人意。AFFIRM研究其节律控制与心室率控制组间差异无统计学意义的结果虽令人费解[26]，但临床的循证思维仍将控制快室率以缓解症状作为重要选择，因这一治疗目标易于实现。又鉴于RACEⅡ研究结果[27]，故指南多推荐宽松的心室率控制（静息心率<110次/min）[25]。
药物复律不理想，导管消融的结果则点燃了希望。Haïssaguerre等[13]在1998年报道，经导管射频消融阵发性房颤源于肺静脉的触发灶，随访8个月，62%无房颤复发。该研究结果具有划时代意义，展示了经导管消融房颤的诱人前景。2000年，Haïssaguerre等[28]又报道，对阵发性房颤行肺静脉电隔离，随访4个月，73%仍为窦律，提示行肺静脉电隔离较肺静脉触发灶消融更具优势。尔后Oral等[29]对慢性房颤采用CPVA获得成功。至此，无论消融何种类型的房颤，CPVA作为术式基石已被公认。在这一术式基础上，为提高成功率（尤其是持续性房颤），Pappone等[30]提出增加迷走神经消融；Nademanee等[31]提出增加碎裂电位消融；Willems等[32]、Verma等[33]提出增加基质消融；Narayan等[21]提出增加Rotor消融；还有提出增加消融径线、非肺静脉触发灶等。无疑，这些复合术式在一定程度上提高了成功率。在此基础上，新的消融能源（冷冻）、新的导管（压力监测）、新的标测系统（三维）为提高成功率提供了支撑。中国房颤中心数据库资料分析提示，导管消融房颤即刻成功率为95%，随访1年，窦律维持率79.5%，且心脏结构逆重构，心功能明显改善。显然，对于复律，导管消融明显优于药物治疗，故指南将其推荐为阵发性房颤的一线治疗。鉴于除CPVA作为术式基石外，所提出的复合术式五花八门，其研究结果也不尽相同，终点也不尽一致，"规范"似已成重要问题。
房颤的一种严重并发症系血栓栓塞性疾病，防治该并发症的策略虽不针对房颤本身，但却对改善预后具有重要意义。多项研究业已提示，规范抗凝可有效预防血栓栓塞。指南建议，对所有房颤患者均应采用CHA2DS2-VASC积分进行血栓栓塞危险评估，如评分≥2分的男性或≥3分女性应接受长期抗凝治疗。抗凝药物可选择华法林和非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC），前者应监测国际标准化比值（INR），以控制在2.0~3.0，后者则需注意肝、肾功能的监测[25]。研究提示，NOAC的正效应不劣于华法林，而负效应则比华法林低。目前规范的"抗凝观"已在医护人员和患者中快速提升，中国房颤中心数据库资料分析提示，对有抗凝适应证的房颤患者，其抗凝率已达56.4%。
另一种预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的策略则是经皮左心耳封堵术（LAAC），这一策略的提出系基于Al-Saady等[34]的研究结果：非瓣膜性房颤，90%的血栓源于左心耳；瓣膜性房颤60%血栓源于左心耳。也就是说，封堵了左心耳，对于非瓣膜性房颤患者可规避90%的栓塞风险。ProtectAF研究和PREVAIL研究5年的随访结果汇总分析提示，LAAC的临床疗效不劣于华法林[35]。国内黄鹤教授团队的研究也提示，应用LAmbre装置封堵左心耳较之于预测脑卒中率可降低80%[36]。中国房颤中心数据库资料分析提示，LAAC手术成功率96.7%，残余分流1.3%，并发症低；随访1年发现，缺血性脑卒中0.2%，无出血性脑卒中，心脏结构逆重构，心功能明显改善。
显而易见，无论是针房颤本身的治疗还是针对并发症的治疗，其发展甚快，质量渐优。但也应看到，针对房颤本身的药物治疗憾点颇多，亟待研究其正效应强、负效应低的药物；介入治疗虽亮点纷呈，然随着随访时间的延长，窦律维持率渐低，也亟待深化研究。

3．展望


无论引发房颤的原因如何，对其展开一级预防是必要的。中国房颤中心30万例资料分析提示，排在前4位的基础疾病系高血压、冠心病、心力衰竭、糖尿病，对这些基础疾病的有效防治定会降低房颤的发生率。因此，应积极推进上游防治，最大限度降低心脏结构重构、电重构和神经重构，以消除或弱化房颤发生学基础。
基础研究仍需深化。迄今，我们虽认识到房颤发生、发展的部分规律，但盲点仍很多。从心电学规律来看，我们虽认识到触发/折返系房颤的主要机制，但引发这机制的病理生理机制如何？我们往往习惯以微观/局部的研究结果来解释整体，以致片面结论甚或一叶障目。但我敢肯定，房颤的形成虽有局部原因，但整体的病理生理改变才是主因。要不，为什么每人都有肺静脉，肺静脉都有肌袖，肌袖内又都有起搏细胞，而有人肌袖内的起搏细胞兴奋而其他人不兴奋呢？
加强对房颤介入治疗的基础与临床研究。介入诊疗房颤系里程碑式的进步，但目前的术式呈现多样化。除CPVA外，所添加的其他术式均处于探索阶段。导管消融持续性房颤的近、远期成功率均不理想。但为什么心外科采用Cox-MazeⅢ和Ⅳ术式治疗房颤（其中阵发性房颤48%，持续性和长期持续性房颤52%）10的随访结果，窦律维持率仍在89%？[37]此是否说明经导管心内膜消融房颤没有像外科迷宫术那样，事前有一个明晰的"线路图"？我肯定不赞同在心房内盲目"狂轰乱炸"，那么，科学的"线路图"是否需要认真研究？
摘要、参考文献略


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