PD-1联合这些靶向药要小心：会致命！

EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括：一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼; 二代达可替尼、阿法替尼; 三代奥西替尼。很多患者问邱医生，对于目前非常红火的免疫治疗PD-1是否可以和EGFR-TKI治疗联合，实现1+1＞2的效果。今天邱医生明确告诉大家，不可以联合，如果序贯使用不好的话会有“偷鸡不成蚀把米”的效果。

01奥西替尼和PD-1抑制剂同步或者序贯引起严重不良反应

肿瘤学年鉴上的一项研究：该研究汇总了126名同步或者序贯使用PD-1抑制剂和泰瑞沙的EGFR突变的肺癌患者，其中有41名患者，先用PD-1后用泰瑞沙，还有29名患者先用泰瑞沙，后用PD-1.

结果显示：先用PD-1后用泰瑞沙的患者中，有6名发生了3-4级的免疫相关性炎症，包括4名免疫性肺炎，1名免疫性肠炎，1名免疫性肝炎。两者间隔小于3个月，严重不良反应发生率为24%，间隔3-12个月，严重不良反应发生率为13%，间隔超过1年的，未发生严重免疫相关性不良反应。

02PD-1和EGFR-TKI联用发生间质性肺炎是单药的5.09倍！

发表在肿瘤顶尖杂志JAMA Oncology的一篇文章。

本文共收集了2015.04到2017.03共20516例来自全世界各地EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，其中一部分患者只用过EGFR-TKI（5777人），一部分患者只用Nivolumab治疗（5178人），一部分患者两类药物都用过（70人）。

研究显示：在20516例人群中，985例发生了间质性肺炎，概率是4.80%。5777位接受了EGFR-TKI的患者中，265例发生间质性肺炎，概率是4.59%；5178位接受了Nivolumab治疗的患者，331例发生间质性肺炎，概率为6.4%；70例同时使用过EGFR抑制剂和Nivolumab治疗的患者，18例发生了间质性肺炎，概率是25.7%。两者联合使用，相比于单独使用，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的风险提高了5.09倍！

03PDL1单抗联合EGFR-TKI间质性肺炎发生率达34%

24例经EGFR-TKI治疗及11例初治的患者接受奥希替尼80mg/d联合durvalumab 3mg/kg或10mg/kg治疗 EGFR阳性NSCLC的疗效的Ib期临床研究。按经治/初治分为A及B组。其中11例经治患者接受奥希替尼80mg/d联合durvalumab 3mg/kg剂量，其余24例（13例经治及11例初治）接受奥希替尼80mg/d联合durvalumab 10mg/kg。

结果显示：经治患者的ORR为67%（T790M阳性）及21%（T790M阴性），初治患者ORR为70%。但是入组患者有34%（13例）出现间质性肺炎（ILD）结合既往的研究数据奥希替尼出现间质性肺炎只有2-3%，durvalumab单抗间质性肺炎只有2%，由于严重的副作用，TATTON研究被终止。

04O药联合克唑替尼免疫性肝炎发生率38%

发表在肿瘤顶尖杂志JTO的一篇文章

CheckMate 370研究是研究nivolumab 24omg/2w+克唑替尼 25omg bid治疗ALK融合突变的初治的晚期非小细胞肺癌。

结果提示：入组了13位患者，5例患者（38％）出现严重的免疫性肝损伤，导致研究终止。 其中，两名患者死亡，严重的肝毒性可能是导致死亡的原因。 由于观察到的≥3级肝毒性，招募已经截止并且中止联合治疗。

已经入组的13名患者，只有5名患者（38%）客观有效（单独吃克唑替尼，有效率都高于60%）——这真是“偷鸡不成蚀把米”。

总结一下：

前期使用靶向药物（如EGFR-TKI , ALK等）的患者，后期使用免疫治疗，免疫治疗的副作用增加。那么，靶向治疗结束后多久使用免疫治疗，副作用是绝对安全的？一年是绝对安全，不会增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推荐半年也是可行的。但是对于靶向治疗结束后三个月内使用免疫治疗的患者，除了我们需要关注的疗效外，一定要注意免疫治疗的副作用。