高血压病药物治疗的合理选择

高血压病药物治疗的合理选择
ACEI在心血管病中应用的专家共识——解读冠心病和高血压部分
 
北京协和医院心内科 朱文玲 
一、ACEI专家共识：冠心病

ACEI中国专家共识指出，建议ACEI用于急性冠状动脉综合征中的ST段抬高的AMI（STEMI）、非ST段抬高的AMI（NSTEMI），不推荐用于不稳定型心绞痛；同时，ACEI也适用于冠心病二级预防及心血管疾病高危患者。郑州大学第二附属医院心血管内科张强

（一）ACEI用于STEMI

1．ACEI用于STEMI的循证医学证据

早期干预试验（<24~36h）：第二次新斯堪的那维亚依那普利生存协作研究（CONSENSUS-2）、第四次心肌梗死生存率国际研究（ISIS-4）、第三次意大利急性心肌梗死研究（GISSI-3）、第一次中国心脏研究（CCS-1）。

晚期干预试验（发病后>48h）：生存与心室扩大试验（SAVE）、急性梗死雷米普利研究（AIRE）、群多普利心脏评价研究（TRACE）。

（1）新斯堪的那维亚依那普利生存协作研究Ⅱ（CONSENSUSI-2） 研究人群为斯堪的那维亚103个医学中心，6090例急性心肌梗死患者，随机分组，胸痛症状出现后24h内开始安慰剂（n=3046）或依那普利（n=3044）治疗。随访41~180天，主要终点为治疗6个月时的总死亡率。结果如下表：

（2）卡托普利早期应用对远期病死率的影响CCS-1远期随访报告 CCS-1研究人群为AMI（发病36h内）患者。使用卡托普利（12.5mg，3次/d）或安慰剂治疗4周，随访7079例，平均年龄64岁，随访23.3±16.9月。结果显示，与安慰剂组（n=3525）相比，卡托普利组（n=3554）累计总死亡率降低10.6%（p=0.03），累计心血管病死亡率降低11.4%（p=0.03），累计心力衰竭死亡率降低25.0%（p=0.004）。

（3）生存与心室扩大试验（SAVE）、急性梗死雷米普利研究（AIRE）、群多普利心脏评价研究（TRACE） 这三个研究为ACEI与安慰剂对照研究，研究人群均为心梗高危患者，随访6个月以上。该荟萃分析结果发现，与安慰剂相比，使用ACEI的患者有显著的生存优势。

（4）心肌梗死后使用ARB氯沙坦的最佳试验（OPTIMAAL） 这是第一项在急性心肌梗死后患者中直接比较ACEI和ARB治疗对死亡率影响的大规模临床试验。研究纳入5477例≥50岁急性心肌梗死后的高危患者：卡托普利组（n=2733，50mg tid），氯沙坦组（n=2744，50mg qd），平均随访2.7年。结果发现降低全因死亡率方面，卡托普利具有优于氯沙坦的趋势。

2．ACEI用于STEMI患者:适应证

Ⅰ类适应证：

AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）（A）

AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者（A）

AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者（A）

所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（A）

Ⅱa类适应证：

AMI最初24h内的所有患者（A）

3．ACEI用于STEMI患者:临床应用问题

尽早口服使用：ACEI应在发病24h内开始应用（若无禁忌证，溶栓治疗后病情稳定即可开始使用）；AMI早期24h内不应静脉注射ACEI。

是否长期用药（非选择性患者）：大多数专家认为，所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI；早期因各种原因未使用ACEI的患者，应带药出院并长期使用。

4．ACEI用于STEMI患者:从小剂量开始

（1）早期干预方案

在ISIS-4中，卡托普利首剂6.25mg，能耐受者2h后12.5mg，10~12h后25mg，然后50mg bid×28天。 GISSI-3中，赖诺普利首剂5mg，24h后5mg，以后10mg qd×6周。血压偏低者最初几天2.5mg/d，维持量可用5mg/d。

（2）后期干预方案

SAVE中，卡托普利起始剂量6.25~12.5mg，住院期间上调到25mg tid，出院后再逐渐增加到目标剂量50mg tid。

AIRE中，雷米普利起始剂量2.5mg bid，能耐受者2天后改为5mg bid，不能耐受者用2.5mg bid维持。不能耐受初始剂量2.5mg者先予1.25mg bid，2天后改为2.5mg bid，最后酌情增加到5mg bid。

（二）ACEI用于NSTEMI

1．ACEI用于NSTEMI

循证医学证据 NSTEMI患者中缺乏评价ACEI的随机临床试验，但是大多数AMI试验都入选了部分NSTEMI患者，并且对冠心病高危患者的二级预防研究也证实了ACEI的效益。SMILE试验前壁NSTEMI患者的事后分析（2006）：佐芬普利治疗6周使主要终点事件发生率降低65%，1年死亡率降低43%。

2．ACEI用于NSTEMI患者:适应证

Ⅰ类适应证：

伴有左室收缩功能异常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和β-受体阻滞剂后仍有高血压的NSTEMI患者（B）

伴有糖尿病的NSTEMI患者（B）

伴心力衰竭、左室收缩功能异常、高血压或糖尿病的NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（A）

Ⅱa类适应证：

所有NSTEMI患者（B）

所有NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（B）

（三）ACEI用于二级预防

1．ACEI用于二级预防:循证医学证据

ACEI能显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的死亡率，也是高血压和糖尿病患者的一线治疗用药。在无心力衰竭的心血管病患者中评价ACEI效益的临床试验有：心脏后果预防评估研究（HOPE）、培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件欧洲试验（EUROPA）、血管紧张素转换酶抑制剂预防事件试验（PEACE）。

（1）HOPE研究

9297例患者，≥55岁，有以下一种病史：冠心病、脑卒中、周围血管疾病、糖尿病伴至少一项其他心血管病危险因素（高血压、高LDL-C血症、低HDL-C血症、吸烟、或微量蛋白尿），并且没有心力衰竭或左室功能异常。随机分组，接受雷米普利或安慰剂治疗，平均治疗4.5年（雷米普利2.5mg/d1周，继以5mg/d×3周，然后10mg/d）。结果显示雷米普利能显著降低主要联合终点（包括心肌梗死、脑卒中、心血管病死亡）和总死亡率的相对危险。

（2）EUROPA研究

研究人群为424个中心的12218例患者（＞18岁），有确诊的冠状动脉疾病，包括陈旧性心肌梗死病史（＞3个月）、冠状动脉介入或冠状动脉搭桥手术病史（＞6个月）、血管造影证实冠状动脉疾病（狭窄≥70%）、男性心绞痛患者并运动试验或负荷试验阳性，并且未计划做冠状动脉血运重建治疗，无心力衰竭临床征象。研究结果显示，与安慰剂相比，培哚普利能显著降低心血管病死亡、心肌梗死、心脏骤停的相对危险。

（3）PEACE试验

研究人群为没有心力衰竭的8290例稳定性冠心病患者，即入选日之前至少3个月的心肌梗死、冠脉搭桥或冠脉介入治疗的患者。入选患者LVFE＞40%（平均58±9%），平均64（±8）岁，男性占82%。基线治疗：阿司匹林90%，β-阻滞剂60%，降脂药物70%，冠状动脉重建治疗72%。将患者分为群多普利组（4mg/d）和安慰剂组，平均随访4.8年。主要终点为心血管病死亡、心肌梗死、或冠状动脉重建治疗。结果显示，与安慰剂相比，群多普利组降低主要终点事件的发生率不明显，但对于其他终点事件，群多普利组使新发糖尿病和心力衰竭住院或导致死亡的风险均显著下降。

2．ACE抑制剂用于二级预防（ESC）：指南

推荐ACE抑制剂应用于高危患者（有心血管疾病证据，或糖尿病伴一项其他危险因素）（Ⅰ级推荐，A级证据）

（四）ACEI用于慢性冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者的建议

Ⅰ类适应证：

伴有左室收缩功能异常或有使用ACEI的其他适应证，如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者（A）

Ⅱa类适应证：

所有确诊冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病患者（B）

LVEF正常的低危患者，若其各种心血管疾病危险因素得到良好控制、接受了当前最佳的治疗包括适当的血管重建治疗，使用ACEI可作为一种选择（B）

Ⅲ类适应证：

左室功能正常患者冠状动脉搭桥术后7天内（B）

（五）总结——ACEI中国专家共识：冠心病

ACEI中国专家共识中关于冠心病的内容灵感来自欧洲共识，水准超越欧洲共识。理由：单独讨论“NSTEMI”，因为STEMI和NSTEMI循证医学证据水平不同；增加“STEMI临床应用中的几个问题”，指导各级医师如何开始、维持、调整用药；大幅修改“二级预防”，最新试验发表，原有认识微调：①低危慢性心血管疾病患者所得效益可能低于高危患者②ACEI治疗对于低危患者仍有一定效益③左室功能正常患者冠状动脉搭桥术后7天内不宜使用ACEI；删除“预防心脏猝死”，因为缺乏以猝死为主要终点的临床试验，猝死不易界定。

二、ACEI专家共识：高血压

治疗高血压可采用利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI或ARB，长期药物治疗能减少心血管病事件。在治疗过程中，血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物更为重要，许多患者需要联合用药才能控制血压。美国高血压指南提出优先使用某些降压药物强适应证，ACEI是适用于全部六种强适应证的唯一的降压药物。

（一） ACEI用于高血压:循证医学证据

ACEI用于高血压的循证医学证据包括：第二次瑞典老年高血压试验（STOP-2）、卡托普利预防研究（CAPPP）、抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验（ALLHAT）、第二次澳大利亚血压研究（ANBP-2）、培哚普利预防脑卒中复发研究（PROGRESS）、降压治疗试验协作组的汇总分析（BPLTTC）以及其他很多的临床试验和汇总分析。

ALLHAT研究发现，对于主要终点事件六年发生率，赖诺普利与氨氯地平、氯噻酮是相当的。ABCD、CAPPP和FACET研究也发现ACEI能显著降低急性心梗、心血管事件、全因死亡的相对危险。PROGRESS研究结果证实，ACEI能显著降低卒中的风险。 JNC7中也提出ACE抑制剂囊括全部六项强适应证：心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危、糖尿病、慢性肾病、预防再发中风。

（二） ACEI与钙拮抗剂合用治疗高血压

ASCOT研究结果发现培哚普利联合氨氯地平使主要和次要终点事件的发生率均显著降低。2002年Am.J.Hypertens的一项研究也证实，福辛普利-氨氯地平联合使用对高血压2型糖尿病患者血压的控制疗效均大于两药的单独使用，而微量蛋白尿的消失率也明显高于两药单独使用。

（三） 合理用药：常用ACEI的药理学特性

注：*肌酐清除率（CrCl）=10~30ml/min时；**也可将每日剂量等分成两次服用。

（四） ACEI用于高血压患者:适应证

Ⅰ类适应证：

控制血压（A）

伴有心力衰竭、左室收缩功能异常、糖尿病、慢性肾病、心肌梗死或脑卒中病史、或冠心病高危患者（A）

（五） 总结——ACEI中国专家共识:高血压

ACEI中国专家共识中关于高血压的内容灵感来自欧洲共识，而水准超越欧洲共识。理由：强调降压达标；重申“强适应证”，在降压基础上个体化治疗，选择安全、有证据的药物；介绍“CCB预防脑卒中”，提出“ACEI预防冠心病事件优于钙拮抗剂，钙拮抗剂预防脑卒中优于ACEI”是最近汇总分析的发现；增加“ACEI与CCB合用”，提出“联合用药、优化组合”是高血压治疗最新动态。