自发型双胎贫血-红细胞增多序列征的诊断和处理

      目的：探讨自发型双胎贫血-红细胞增多序列征的诊断标准及处理。

       材料和方法：回顾性分析7例确诊的双胎贫血-红细胞增多序列征病例。结果：5例产前确诊，2例生后确诊。平均诊断孕周27.2周（21.1～33.3周），供血胎MCA-PSV>1.2MoM，受血胎MCA-PSV<0.84MoM。7/7例双胎胎盘厚度不均、回声不等（供血胎胎盘增厚、回声增强，受血胎胎盘正常厚度和回声）。5/7例供血胎心脏扩大，6/7例供血胎羊水过少。4例剖宫产病例平均分娩孕周34周。双胎平均血红蛋白差值14.4g/L，平均网织红细胞比值4.8，平均体重差44%。

       结论：单绒毛膜双胎产前超声提示“双胎胎盘厚度不均、回声不等；供血胎心脏扩大”是双胎贫血-红细胞增多序列征的诊断线索。双胎脐带穿刺查脐血血红蛋白差值可在出生前确诊双胎贫血-红细胞增多序列征，方法安全可行。胎盘特点为数量少且直径细小的单向动静脉血管吻合。脐带电凝减胎术可用于治疗双胎贫血-红细胞增多序列征。

       几乎所有的单绒毛膜双胎胎盘均有双胎间血管吻合。其中绝大部分双胎间输血是平衡的，一旦平衡被打破，将出现单绒毛膜双胎特有的并发症[1]。

       双胎输血综合征（Twin-Twin Transfusion Syndrome， TTTS）是临床上最广为熟知的单绒毛膜双胎并发症，诊断标准为一胎羊水过多伴另一胎羊水过少。TTTS通常被认为是由于慢性的双胎间不平衡输血导致，然而绝大多数的TTTS双胎间血红蛋白差值并不显著，推测体液因素也参与了其发病过程[2]。

       双胎贫血-红细胞增多序列征（Twin Anemia-Polycythemia Sequence，TAPS）是近年才被认识的单绒毛膜双胎并发症。2005年，Lopriore发现双胎间严重的血红蛋白差值可不伴羊水量不平衡；进而在2007年提出TAPS是一种独立的临床疾病[3，4]。

       TAPS有两种类型：自发型和医源型，后者常继发于不彻底的TTTS激光治疗术后[5]。无论哪种类型，胎盘血管吻合的特点均为数量少、直径细小且绝大部分为单向（动-静脉吻合）[6，7]。与TTTS不同，TAPS可能反映了一种纯粹的双胎间输血病理生理过程，双胎间通过少量极细小的血管吻合进行血液转运。

       本文旨在探讨自发型TAPS的产前诊断及围产期处理。

材料和方法：

       回顾性分析2010年至2012年在中山大学附属第一医院确诊的7例自发型双胎贫血-红细胞增多序列征病例。单绒毛膜双胎，如产前超声提示“双胎胎盘厚度不均，供血胎胎盘份额增厚、回声增强”或“双胎MCA-PSV不一致（供血胎>1.5MoM或受血胎<0.8MoM）”，常规行双胎脐带穿刺，查脐血血常规；如出生后见胎盘厚度不均，供血胎胎盘份额增厚、苍白，伴双胎间血管吻合细小，回顾性分析出生时新生儿血象。TAPS的诊断标准：单绒毛膜双胎脐血（产前或出生后）血色素差值（受血胎-供血胎）大于8g/dL，伴双胎间慢性输血的诊断依据：网织红细胞比值（供血胎/受血胎）>1.7，或胎盘检查仅见极细小的浅表动脉-静脉血管吻合。

结果：

       7例自发型TAPS经产前或出生后脐血检查确诊，其中5例产前确诊，2例（病例2、4）生后确诊。7例病例产前和出生后临床资料详见表1。孕妇平均年龄31.6岁（24～41岁），平均诊断孕周27.2周（21.1～33.3周），供血胎MCA-PSV>1.2MoM，受血胎MCA-PSV<0.84MoM。7/7例双胎胎盘厚度不均、回声不等：供血胎胎盘增厚、回声增强，受血胎胎盘正常厚度和回声。5/7例供血胎心脏扩大，6/7例供血胎羊水过少。4例剖宫产病例平均分娩孕周34周。双胎平均血红蛋白差值14.4g/L，平均网织红细胞比值4.8，平均体重差44%。

       TAPS治疗方案包括：4例（病例1、2、4、5）行期待治疗（含1例羊水减量）、2例引产终止妊娠（病例3、7）、1例行脐带电凝选择性减胎（病例6）。病例4是我中心确诊的第1例TAPS，产后发现供血胎胎盘水肿增厚、苍白，受血胎胎盘充血深红，双胎胎盘血管吻合数量少、直径细，怀疑TAPS，遂行新生儿血象检查，双胎间Hb差值达9.6g/L，确诊TAPS。病例1、2、5诊断孕周已超过26周，错过激光或减胎治疗时机。其中病例1孕29.3周发现供血胎Hb 3.8g/dL，严重贫血，有胎死宫内风险，患者拒绝宫内输血治疗。孕33.5周剖宫产终止妊娠，受血胎生后行放血治疗，供血胎生后行输血治疗，两新生儿预后良好，现已9月。病例5孕34周突然发生供血胎宫内死亡，受血胎MCA-PSV 74cm/s（1.5MoM），遂急诊行剖宫产术，Apgar评分1分钟-10分，5分钟-10分，查Hb 12.6g/dL，较孕33.3周脐血Hb下降8.5 g/dL，考虑宫内急性失血，患者放弃救治，自动出院。病例3诊断孕周为21周，后壁胎盘，拟行激光凝固胎盘吻合血管，但术前发现患者高血压、蛋白尿，因“重度子痫前期”行治疗性引产。病例7孕29周供血胎心脏扩大（心胸面积比0.45），受血胎侧脑室增宽（14mm），建议其期待治疗至孕32～34周后终止妊娠，患者因担心双胎早产及心、脑并发症，要求终止妊娠。病例6诊断孕周22周，胎盘位于前壁，受血胎心脏扩大、少量腹水，行脐带电凝选择性减胎术，减灭水肿胎，无术后并发症，在孕。

       本组病例中，除1例因母体并发症引产、1例正在妊娠，余4例均行剖宫产终止妊娠。病例7产前超声提示“供血胎胎盘厚104mm”，因大部分供血胎水肿胎盘滞留宫腔，发生严重产后出血，出血量达1050ml。病例2和病例4小胎分娩后发现尿道下裂。

讨论：

       10%的单绒毛膜双胎由于其胎盘特有的血管吻合，将发生双胎输血综合征[6]。TAPS是一种慢性的双胎输血综合征，可以自发[4]，也可以继发于激光治疗术后[5]。两种类型的TAPS均表现为双胎间极大血红蛋白差值且不伴羊水过多。自发型TAPS占单绒毛膜双胎的5%～6%[8]，医源性TAPS占双胎输血综合征激光治疗术后病例的13%[5]。

       TAPS可在产前也可在出生后明确诊断。MCA-PSV检测是TAPS的产前诊断方法，脐血血常规检查是出生后诊断方法。产前诊断标准：单绒毛膜双胎出现大脑中动脉收缩期峰值流速（MCA-PSV）不一致（贫血胎MCA-PSV>1.5MoM，伴受血胎MCA-PSV<0.8MoM）[5]。出生后诊断标准：出生时两个新生儿显著的Hb差值（≥8g/dL）伴双胎间慢性不平衡输血（供血胎网织红细胞增多征、网织红细胞比值（供血胎/受血胎）>1.7，或胎盘检查仅见极细小的浅表动脉-静脉血管吻合（直径<1mm））。

       Gucciardo L等[9]总结了142例单绒毛膜双胎，发现3例TAPS，认为尽管TAPS发病率低，仍推荐对所有单绒毛膜双胎，尤其是不伴羊水过多-羊水过少的单绒毛膜双胎常规筛查MCA-PSV。Weingertner等[10]学者持相同观点。本研究中，5/7例检测了双胎MCA-PSV，其中仅2例完全符合MCA-PSV产前诊断标准，余3例仅双胎之一可达到MCA-PSV诊断标准。如严格遵循现有的TAPS产前诊断标准，5例将漏诊或难以产前确诊，提示不应过度依赖目前的产前诊断标准。7/7例产前超声均出现特有的胎盘声像：双胎胎盘厚度不均、回声不等（即供血胎胎盘肥厚、回声增强）；提示单绒毛膜双胎胎盘声像改变可能早于MCA-PSV改变，是TAPS的更早期超声特征，可作为其诊断线索。由于双胎脐血管穿刺技术的改善和安全性的提高，建议对单绒毛膜双胎胎盘特有声像改变，疑诊TAPS病例，常规行双胎脐血管穿刺，以提高其产前诊断率，减少漏诊率。本研究中1例在孕21周通过脐穿确诊。即使是病例1、3、7供血胎已极重度贫血，Hb分别为3.8 g/dL、2.1 g/dL、2.8 g/dL；6/7例脐穿病例无一例发生胎心缓慢、甚至胎死宫内并发症。

       Slaghekke F等[11]曾估算TAPS每日通过血管吻合的血流量仅5～15 ml。由于TAPS双胎间极慢性输血，病程进展缓慢，绝大多数病例的确诊常延至妊娠30周后[4]，但本组病例平均诊断孕周为27.2周，有3例孕24周前（21～23周）确诊，表明TAPS可发生在妊娠中期。

       除胎盘超声特征典型，本研究中大多数病例（5/7例）出现供血胎心脏扩大。这是与TTTS鉴别的另一要点，后者往往受血胎出现心脏扩大，其原因在于受血胎血容量过多、心脏负荷过重，易发生充血性心力衰竭。TAPS供血胎心脏改变考虑与血管吻合细小，失血缓慢，出现严重贫血（Hb 最低仅2.1g/dL），继发贫血性心脏病有关。

       TAPS往往出现供血胎羊水过少、受血胎羊水正常（病例1例外），也反映了极其缓慢的双胎间输血由于代偿机制，受血胎可维持羊水量平衡。病例1病程极为特殊，历经TAPS、TTTS、选择性胎儿宫内生长受限（selective Intrauterine Growth Retardation, sIUGR）等复杂性双胎疾病类型。孕28周出现双胎体重差26%，羊水不平衡（AFV 13/85mm），考虑双胎输血综合征或选择性胎儿宫内生长受限；但以上诊断不能解释双胎胎盘厚度不均、回声不等以及供血胎心脏扩大等超声表现。为明确诊断，孕29.3周行双胎脐血管穿刺，双胎间Hb差值达17.5g/dL，网织红细胞比值达4.2，确诊TAPS。孕29.5周出现双胎羊水不平衡加剧（AFV 0/110mm），诊断双胎输血综合征，遂行羊水减量治疗；此后定期复查至分娩（妊娠33.5周），受血胎羊水增长缓慢，AFV<80mm。分娩时两新生儿体重差达47%，可诊断选择性胎儿宫内生长受限。TAPS、TTTS、sIUGR具有共同病因（胎盘间血管吻合、胎盘份额不均），临床表现类同，在一定条件下可相互转化；因此不应孤立看待上述三种疾病，将诊断绝对化。

       Lopriore E等[7]报道：胎盘小血管吻合可见于91%（10/11）TAPS病例，仅见于5%（12/240）的非TAPS单绒毛膜双胎胎盘；)TAPS胎盘无动脉-动脉吻合（0/11），但见于89%（213/240）的非TAPS单绒毛膜双胎胎盘。与以往文献报道相符，本研究发现TAPS胎盘特征如下：受血胎胎盘胎儿面血管丰富，供血胎胎盘胎儿面血管稀疏；供血胎脐带帆状/边缘附着；供血胎胎盘母体面苍白、水肿，受血胎胎盘母体面红润、多血；供血胎-受血胎间血管吻合数量少，仅见少数几条极细（直径<1mm）动脉-静脉血管吻合，无动脉-动脉血管吻合。

       产前确诊的TAPS尚无最佳治疗方案，可供选择的方案包括：期待治疗、分娩、胎儿镜激光治疗、宫内输血和选择性减胎术[10]，选择何种治疗方案与孕周有关。由于激光治疗是对因治疗，似乎是更理想的治疗方案。然而受血胎羊水量正常、胎儿镜下易遗漏细小的胎盘吻合血管，可导致激光治疗困难。Herway等[12]曾报道一例TTTS III期经激光治疗术后继发TAPS的病例，供血胎经系列腹腔内输血，获得痊愈。但应慎用宫内输血治疗挽救供血胎，因为受血胎可能加重多血质病情，发生血栓、甚至严重的肢体坏疽、缺如等严重并发症。当TAPS发病孕周早，供血胎严重贫血或受血胎出现水肿时，为避免继续妊娠过程中发生双胎之一死亡，并继发另一胎死亡或遗留严重神经系统后遗症，选择性减胎术是一个可行的治疗方案。病例5妊娠33周就诊，已错过治疗时机，妊娠33.3周脐带穿刺确诊，妊娠34周供血胎宫内死亡，急诊行剖宫产术，受血胎分娩时Hb12.6g/L，较产前下降7.5 g/L，提示供血胎死亡后，受血胎发生严重宫内失血。病例6妊娠22周行脐带电凝选择性减胎术，减灭水肿胎，现妊娠26周，随访情况良好。