重新认识皮肤Merkel细胞癌系列（1）

皮肤神经内分泌癌又称为皮肤Merkel细胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)，自从1972年Toker首次报道本病，是目前已知恶性程度最高的原发性皮肤肿瘤，其死亡率为恶性黑色素瘤的2倍，易复发和转移，预后极差。以前认为MCC和表皮Merkel细胞有关，但尚未证实。最新研究证明MCC可能起源于神经棘的皮肤肿瘤干细胞，现在已经明确Merkel细胞多瘤病毒在肿瘤的发生发展中起关键作用。MCC是一种罕见的皮肤高度恶性肿瘤，迄今世界文献报道约2000例，国内个案报道仅40余例。据美国国立卫生研究院(NIH)统计，全美国每年只有约1600人被诊断出罹患Merkel细胞癌。大多数Merkel细胞癌患者的癌细胞没有出现转移，可以通过手术进行切除，但有约半数的患者会出现癌症复发，此外约有超过30%的患者最终会发生癌细胞转移癌。北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科白楚杰

临床表现：

MCC的临床表现多样，大多数肿瘤呈坚韧的红色至紫色丘疹或结节。肿瘤大小从2到200mm，但大多数小于20mm。肿瘤生长很快，头颈部占MCC的48%，最常见于暴露在阳光下的皮肤，如头颈部，包括眼睑。而手臂、腿、躯干、背部和臀部等非阳光照射的地区受影响较小。粘膜部位（如喉部、鼻腔、咽部）；嘴等部位占原发性MCC的5%。

病理特点：

Jaeger等将MCC的组织学形态分为3种类型：梁状型、中间型和小细胞型，认为前两者多，后者预后差。总结如下：①病变多呈孤立性粉红色结节状，边界清楚；②光镜下肿瘤位于真皮内，与表皮无连接。肿瘤细胞排列成弥漫片层状、岛状、巢团状、小梁状或不规则分布；肿瘤细胞大小较一致，比淋巴细胞稍大，裸核状，呈圆形、椭圆形，胞质稀少，核大，深染，圆形或椭圆形，部分呈空泡状。核膜清楚，少数核膜呈锯齿状。染色质呈细颗粒或粉尘状。核分裂象易见；③免疫组化标记显示肿瘤细胞双向分化，既表达上皮性，也表达神经内分泌标志物。CK20核旁逗点状阳性，很具特点；④电镜下胞质内可见神经内分泌颗粒；⑤大部分MCC的MCV病毒相关抗体检测呈阳性。

鉴别诊断：

本病需要和以下几种疾病相鉴别：①造血与淋巴组织肿瘤：②无色素性小细胞恶性黑色素瘤；③眼睑原发性鳞状细胞癌；④原发性恶性外周神经外胚叶肿瘤辕骨外尤因肉瘤；⑤肺小细胞神经内分泌癌（肺小细胞癌）转移；

治疗方法：

MCC临床分期分为Ⅲ期：I期：癌肿仅局限于原发病灶局部；11期：癌肿侵及区域淋巴结；III期：癌肿有全身转。MCC治疗首选手术，NCCN指南推荐切缘至肿瘤2~2.5cm距离，眼睑等特殊部位建议Mohs显微外科手术，保证切缘阴性。术中做前哨淋巴结活检，有助于提前发现转移淋巴结。放疗可以作为外科治疗的补充，MCC患者的放疗主要用于不能手术或术后切除范围不理想的患者，但研究表明辅助放疗并不能降低肿瘤的转移率及死亡率，而仅仅能控制肿瘤局部复发。对于转移性MCC患者，化疗可能起到缓和作用，已被证明是化学敏感的，但复发率高，目前对MCC的治疗尚未形成成熟的治疗方案，有报道称晚期MCC行CAP方案化疗获得完全持续缓解，认为可能CAP方案是治疗晚期MCC患者的有效方法之一。美国FDA于2017年3月23日批准Bavencio（avelumab）用于治疗转移性Merkel细胞癌，适用于12岁及以上儿童和成人患者，包括此前未曾接受过任何化疗者，成为第一种用于治疗转移性Merkel细胞癌的药物。

分期和预后：

MCC临床分期分为Ⅲ期：I期：癌肿仅局限于原发病灶局部；11期：癌肿侵及区域淋巴结；III期：癌肿有全身转移。由于MCC的极端侵略性，病灶局限和肿瘤直径≤2厘米的患者，5年内生存率为66%，而局部淋巴结局部转移灶患者的5年生存率从26%到42%。而远处转移患者5年生存率为18%，数据提示对所有MCC患者不管肿瘤大小都应进行前哨淋巴结切检。

目前，对MCC分期的影像学方面，学术界没有统一的指导意见，但临床上建议（18F）氟脱氧-葡萄糖PETCT检查，有助于患者的分期和分级，比传统的CT和MRI更加精准。

总之：临床上提示预后差的因素包括年龄大，位于头颈部，肿瘤大于2cm，免疫抑制状态及进展期病变。组织病理学及免疫性上提示预后差的特点包括核分裂象>10个/HPF，细胞小，血管淋巴结浸润及CD44阳性等。

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