警惕儿童及青少年RTH误诊误治

警惕儿童及青少年RTH误诊误治

原创 谷奕 蝴蝶书院 2021-06-01 09:00

   引 言     

甲状腺在儿童及青少年神经系统早期发育以及生长发育过程中起着至关重要的作用。虽然，甲状腺疾病是一种较为常见的内分泌疾病，但一些特殊类型的甲状腺疾病困扰临床工作，需要临床医生仔细甄别，避免误诊误治。其中，甲状腺激素抵抗综合征因临床表现多种多样，基因型和表现型关联不一致，常被误诊和漏诊。

甲状腺激素抵抗综合征（Resistance to the thyroid hormone, RTH）是由于患者甲状腺激素受体缺陷导致甲状腺激素作用障碍，使包括垂体在内的组织器官对甲状腺激素敏感性降低，血中促甲状腺素（TSH）或甲状腺激素升高的一种综合征。该病可能涉及甲状腺代谢诸多环节，多为家族性发病，少数为散发病例。

发病机制及临床表现

01

甲状腺激素细胞膜转运缺陷

多种转运蛋白参与了将甲状腺激素转运进入细胞内，如果任意一种蛋白出现缺陷即可导致细胞内甲状腺激素的水平降低。常见的是由单羧酸转运蛋白8(monocarboxylate transporter 8,MCT8)的缺陷所致。MCT8是迄今发现的唯一一个基因突变能够导致人类疾病的甲状腺激素细胞转运体。定位于Xq13.2，编码基因SLC16A2（OMIM 300095)。这种转运蛋白在脑、肾、甲状腺、肝、骨、肾上腺和胎盘等组织表达广泛。

婴儿期或儿童期早期即表现出神经发育异常。虽然病情严重程度不一，但临床表现非常相似，都伴有一致的甲状腺检查结果异常。随着年龄增长，会进行性地发生肢体强直，常会导致痉挛性四肢瘫。许多婴儿会出现特征性的发作性运动诱发性运动障碍，表现为身体伸展、张口、四肢拉伸或屈曲。

02

甲状腺激素代谢缺陷

细胞内，通过碘化甲状腺原氨酸的代谢来满足甲状腺激素的不同生理需求，通过位置特异性脱碘酶激活或失活甲状腺激素，在局部组织调节甲状腺激素水平。脱碘酶均是含硒蛋白质。硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白2(Selenocysteine insertion sequence-binding protein 2,SECISBP2)，又称为SBP2(OMIM 607693)，是已知参与脱碘酶的合成和降解的基因之一。SBP2基因灭活突变可阻止硒代半胱氨酸基团插入以新合成硒蛋白，从而改变了蛋白质的结构和酶活性，影响甲状腺激素脱碘。临床出现甲状腺肿大，但无甲状腺功能亢进的表现。严重的SBP2缺乏患者，大部分硒蛋白合成降低，出现更多的异常表现：精子缺乏、轴向肌肉萎缩症、运动协调受损、弱智及听力障碍等。

03

甲状腺激素β受体基因（THRB）

遗传缺陷所致RTH

甲状腺激素的作用由甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor, TR）介导发挥作用。每40,000例活产儿中有1例被检测出RTH，男性和女性中发生的频率相等。迄今绝大部分的病例中该病的遗传模式都为常染色体显性遗传。

在所有的临床表现中，甲状腺肿最为常见(65%-95%)，其次是活动过度(33%-68%)和心动过速(33%-75%)。RTH患者也可能出现甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的表现。

04

甲状腺激素α受体基因缺陷(RTH-α)

所致RTH

由于TR-α不参与下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈调节，其甲状腺功能检查结果不同于那些由THRB突变所致的RTH表型。THRA突变患者的血清T4降低、T3临界高水平、rT3极低，并伴有正常至升高的TSH浓度。由于TR-α在介导甲状腺激素在骨骼中的作用方面起重要作用，因此患者中会有显著的骨异常，包括骨龄降低、身材矮小、股骨骺发育不良、颅缝未闭和大头畸形。其他主要的临床表现表现为胃肠道(从便秘到巨结肠)、心脏(心动过缓)、横纹肌和中枢神经系统(从孤独症到精神发育迟滞)

诊断

这么罕见、临床表现多样的疾病，如何在临床工作去诊断？当发现下列情况时，需要警惕：

1. 甲状腺肿大，临床无甲状腺功能异常表现，血清T3、T4和FT3、FT4多次明显升高；

2. 甲状腺肿大，临床表现为甲减，血清T3、T4和FT3、FT4升高 ；

3. 甲状腺肿大，临床表现为甲亢，但血清甲状腺激素水平与血浆TSH水平两者同时升高且能排除垂体肿瘤 ；

4. 甲减病人即使使用较大药物剂量的甲状腺素仍不显效 ；

5. 甲亢病人采用多种治疗方法而易复发，且已排除垂体TSH肿瘤 ；

6. 家族中有RTH综合征

治疗

RTH目前没有根治性治疗，根据基因突变类型选择治疗方案及对症治疗，轻症患者可不予治疗。对任何类型的RTH患者都主张禁用抗甲状腺治疗，其中包括抗甲状腺药物、同位素碘和甲状腺切除术。RTH临床表现变化多端，尤其对儿童患者如不能及早诊断、及时治疗，可造成不可逆的不良后果，故在临床工作中需仔细鉴别。

我们的经验

对北京儿童医院2000-2014年确诊为甲状腺激素抵抗综合征9例患儿进行总结，患儿主诉多为颈粗、突眼、多动、新生儿筛查发现甲功异常，均于院外诊断为Grave's病或先天性甲状腺功能减退症，存在误诊误治。4例患儿学习成绩不良，其中1例患儿智力筛查为中度发育迟滞落后，1例智力发育临界。8例患儿均有心动过速。心电图检查3例患儿发现异常，1例表现为加速性房性逸搏心律，2例表现为显著窦性心律不齐，其中1例伴预激综合征。1例存在听力障碍。6例患儿以发现甲状腺肿大、心率增快就诊。总结临床症状主要集中在神经系统、心脏症状和听力功能受损。

5例患儿应用溴隐亭治疗，随诊1~5年，5例患儿均心率下降明显，至90~92次/min，甲肿及突眼情况较前好转。经长期随访观察溴隐亭治疗效果满意，为临床治疗提供可能。