转移性结肠癌经转化治疗后根治性切除

结直肠癌是全球第三大恶性肿瘤，我国2018年新增结直肠癌患者37.6万人，死亡率位居全部恶性肿瘤第五名。肝脏是结直肠癌最常见转移部位。约四分之一的患者初次诊断时已有肝转移，另外四分之一的患者在病程中会发生肝转移。然而，与一些恶性程度较高的消化道恶性肿瘤相比不同的是，结直肠癌肝转移并不是“不治之症”。对于可切除的肝转移灶，切除后患者的5年总生存率可以提高33%。

然而遗憾的是结直肠癌肝转移的患者确诊时，常常数量较多或是直径较大，分散于肝脏两叶，属于不可切除的肝转移瘤。对于这部分患者，还有长期生存的可能吗？

答案是肯定的，由于结直肠癌对于化疗及靶向药物相对敏感，通过合适的化疗+靶向药物的转化治疗方案，一些患者的肝转移灶会显著缩小甚至消失，从而为完整切除肿瘤提供机会。下面要介绍的就是这样一个来自本中心的案例。

患者是一位62岁的女性，2020-01开始出现大便带鲜血，覆于表面，排便2-3次/天，无形状改变，无明显腹痛、腹泻、里急后重、坠胀感，近日进食多纤维食物后有排便困难，约3-4日排便一次，无排气停止。2020年3月进一步检查肿瘤指标示：CEA26.90μg/L↑，CA199、CA724、AFP正常。

同月行肠镜显示：乙状结肠距肛门20cm粘膜可见一新生物，突出于肠腔内，绕腔1周，肠腔狭窄，内镜无法通过，呈菜花状，表面污秽，质硬，触之易出血。于是患者入院进一步检查。PET-CT检查结果示：乙状结肠肠壁增厚，肠周肿大淋巴结，肝内多发肿块，FDG代谢异常增高，结合病史，考虑乙状结肠肿瘤伴多发转移所致。余全身（包括脑）PET显像未见FDG代谢明显异常增高灶。行肝脏增强MRI明确肝内转移情况，见转移瘤共有大小7枚，遍布左右两叶，左外叶及左内叶几乎全部为肿瘤所占据，最大一枚肿瘤大小约94*88mm。                      很显然，该患者目前肝转移灶肿瘤负荷较重。原发灶位于乙状结肠，无明显梗阻、穿孔等症状，局部可切除；CRS评分（复发风险评分）为4分。基因状态为野生型，微卫星稳定。患者无其他合并疾病，ECOG0分，治疗意愿强烈。经过MDT讨论，决定首先进行FOLFIRI+西妥昔单抗双周方案的转化治疗。

四个周期过后，复查肝脏磁共振显示，肝转移病灶均有缩小。根据实体瘤疗效评价标准（RESIST1.1）两个最大病灶之和缩小=1-(62.9+71.1)/(66.8+92.4)=15.8%，并未达到部分缓解的标准，靶病灶评估为SD（疾病稳定）。患者诉排便困难症状未明显缓解，进食有渣半流后有腹胀，伴压痛，无排气排便停止。那么，下一步治疗方案如何选择？再次进行MDT讨论。肿瘤科考虑，患者目前行新辅助化疗4次，病灶缩小15.8%，评价SD，以姑息治疗为目的，可继续行原方案2次评估，如转化意愿强烈，可换用三联化疗药物FOLFOXIRI。胃肠外科认为，患者目前原发灶有不完全梗阻症状，可考虑切除原发灶再进行辅助治疗。肝脏外科建议，患者目前肝转移瘤负荷较重，如切除原发灶、化疗停止，肝转移瘤转化可能较低，可考虑三药联合化疗方案。影像科阅片后认为，患者肝脏增强MR示肝转移瘤动脉期强化明显，肿瘤血供较丰富，可考虑换用抗血管生成药物。经过多学科会诊综合评估认为，患者肝转移瘤缩小不明显，原发灶症状调整饮食后尚可缓解，以转化为前提建议换用三药联合抗血管生成靶向药物治疗。

于是，从2020年6月起，该患者又进行了8周期FOLFOXIRI+贝伐珠单抗化疗。共12次化疗后，肝脏上最大病灶直径从9cm缩小到4.5cm，动脉期强化明显减弱。经过肝脏外科医生的评估，认为肝转移灶转化成功，可切除。考虑此时若先切除原发灶可能会导致肝转移灶的复发，而同期手术对患者身体负荷较重，原发瘤症状已缓解，患者无腹痛、排便困难等症状，于是2020年12月，以转移灶优先策略为原则，首先进行了转移瘤切除手术。术中术中超声定位肝脏肿瘤7枚，位于肝左外叶2枚，S4段1枚，S8段1枚，S7段3枚，大小约1-5cm。术中探查见乙状结肠肿瘤约5cm大小，未累及浆膜层。术顺，术中出血约300ml，未输血，阻断肝门2次，15+13分钟，间隔5分钟。术后病理证实了肠癌肝转移的诊断，肿瘤细胞分化差，脉管内有癌栓，TRG分级4级（Mandard分级体系），意味着肿瘤细胞仍有较强活性。患者恢复顺利。

手术一月后行辅助化疗两次，方案为FOLFIRI，因准备行乙状结肠肿瘤切除，未使用靶向药。2021-02再次行腹腔镜下乙状结肠癌根治术。术顺，术后病理示（乙状结肠）低分化腺癌，其中神经内分泌癌成分占约20%，溃疡型，直径5cm，浸润至浆膜内。肿瘤近端淋巴结一枚转移，远端淋巴结无转移。原发灶术后一月再行辅助化疗两次，方案为FOLFIRI+贝伐珠单抗。2021-03复查肝脏MR增强发现肝右叶疑似复发病灶两枚，大小分别为1.2、0.8cm。考虑到病灶较小，位置较深，行肝肿瘤射频消融术。术后继续行辅助化疗3次，方案为FOLFIRI+安维汀。2021-08行肝脏增强MR复查，未见肿瘤复发。                                                                            目前，国内外各大权威指南均推荐，对于初始不可切除的同时性肝转移，进行以NED为目标MDT参与下的综合治疗策略，化疗±靶向后定期评估是否可同期/分期切除或局部治疗。近年来，由于肝脏外科技术的提高、化疗方案的优化、靶向药物的联合应用以及MDT的深入开展，转移性结直肠癌的治疗目标，已经从过去单一延长生存期、提高生活质量转变为以增加治愈性为目的的积极治疗目标，患者生存期获得延长。目前可切除性结直肠癌肝转移患者经综合治疗后的疗效已接近接受根治性手术III期结直肠癌患者，可获得>40%的5年生存率，远高于未能手术切除患者。

然而，在目前的可切除性评价标准下，仅有10%-20%的初诊CRLM患者被判定为初始可切除；剩余的80%-90仍为初始不可切除的肝转移。经过近年来的不断探索，转化治疗可使10%-30%初始不可切除的CRLM患者经有效治疗后转化为可切除，合理地扩大了CRLM手术适应证，对提高CRLM患者手术切除率、延长生存时间和改善预后具有重要意义。ESMO指南中提到，鉴于目前尚无区分潜在可治愈性疾病与纯粹姑息治疗的绝对标准，任何存在局限性肝和/或肺转移的患者都应被认为具备潜在二次切除的可能性，通过系统性转化治疗将技术上不可切除的结直肠转移灶转化为可切除。对于潜在可切除的mCRC,药物的ORR与切除率呈正相关。化疗方案的不断改进促使mCRC患者ORR逐渐提高。与单独化疗相比，化疗联合抗EGFR单抗显著提高mCRC患者ORR。然而，为何在本病例中，患者（左半结肠癌、野生型）最初FOLFIRI+西妥昔单抗转化治疗效果不佳？


分子标记物&肿瘤部位（肿瘤特征）是CRLM转化治疗决策的重要因素，该患者原发灶为左半野生型，指南建议化疗联合西妥昔单抗，然而术前磁共振提示，该肿瘤动脉期强化较为明显，说明血供较丰富，术后病理也提示，该肿瘤有20%成份为神经内分泌癌。根据最新的WHO2019版分类方案，如果肿瘤含有的神经内分泌成分和腺体形成成分均超过30%，则定义为混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm,MiNEN)。MiNEN的自然病程可能取决于其所含的高级别NEC成分，如果患者没有出现转移性疾病、肿瘤内有腺癌成分高或对化疗有反应，则患者的预后略好。针对转移性NEC，标准的化疗方案包括顺铂+依托泊苷或卡铂+依托泊苷；也可使用伊立替康+顺铂。伊立替康、奥沙利铂、替莫唑胺等化疗药物可能对NEC患者有益。NET是血管最丰富的实体瘤之一，频繁表达VEGF及VEGFR，这两者均为血管生成的关键驱动因素，临床前模型显示，上述及其他信号通路被破坏可抑制神经内分泌细胞生长。以VEGF为靶点的药物大致分为两类：抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和循环VEGF抑制剂，其中最常用的是抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗。因此，该患者肿瘤中所含有的神经内分泌癌成分可能是导致患者对VEGF靶向药物反应更佳的原因。