皮肤恶性黑色素瘤的诊断与治疗

摘要：恶性黑色素瘤是起源于黑素细胞或母细胞的恶性肿瘤，对化疗、放疗不敏感，外科手术是主要的治疗手端，早期发现早期手术治疗大多可取得良好的疗效，一旦远处转移，难以控制，预后极差。免疫治疗、化疗以及新药替莫唑胺、靶向治疗等疗效尚不肯定。

关键词：黑色素瘤    外科手术   化疗  甘肃省肿瘤医院骨科梁鹏

恶性黑色素瘤（malignant melanoma,MM）是一种高度恶性的肿瘤，发病率和死亡率逐年增高，易扩散，复发率高，死亡率高，美国癌症协会 2005年统计有59580例新发病例，7770 例死于该病，且以每年 4% 递增，远超于其他恶性肿瘤[1]。在我国由于大多数医生对皮肤恶性肿瘤的临床特点和组织学表现缺乏深入了解，往往治疗不规范，疗效差，恶性黑色素瘤的治疗仍然是一个难题。

1.皮肤恶性黑色素瘤的诊断

皮肤恶性黑色素瘤（cutaneous　malignant melanoma，CMM）好发于30岁以上的成人和老年人，儿童罕见，原发灶多发于下肢，特别是足底，甲下占3～4%，手指多于足趾；临床表现：A（asymmetry）：不对称性，B（border）：弥散状边缘，C（ color）：颜色不均，D（ diameter）：直径多＞5mm，E（enlargement）：增大或进展趋势，目前ABCDE诊断方法为多数学者认同。临床常见分型：浅表扩散型、结节型、恶性雀斑型、肢端型，肢端型是非裔美洲人和亚洲人最常见类型。诊断的金指标是病理组织学检查，切除活检包括病变边缘 1～2mm 的正常皮肤，对病灶较大考虑切开活检；黑色素瘤细胞类型多样，其细胞可呈上皮样、腺样、梭形、痣细胞样、浆细胞样、淋巴细胞样、气球样(透明样)及单核与多核巨细胞样等形态特征，在胞质中含有色素颗粒者容易诊断，病理组织学不能确诊，临床高度怀疑者，则有必要再次活检。血清学检测如 HMB45、S-100 β、LDH、MIA等均可用于辅助诊断。病理活检证实 CMM 的患者应进行各系统检查，淋巴结病变、肝肿大、神经病学症状、骨痛和胸片异常应高度怀疑肿瘤转移，CMM早期可出现远处转移，并可出现跳跃性转移，系统检查有利于肿瘤分期，指导治疗。

2.治疗

外科手术仍然是原发灶治疗的基本手端，也是进展期病变的主要治疗方法。对于原发灶为中等厚度的黑色素瘤患者，前哨淋巴结活检作为标准的处理原则已被接受。替莫唑胺作为联合化疗方案的组成部分已被广泛应用，近期有证据表明替莫唑胺与a-干扰素联合优于单药替莫唑胺，靶向治疗联合化疗是新的研究方向。

2.1手术治疗

手术切除范围一直是外科关注的焦点，按肿瘤的厚度决定切除范围的原则已被广泛接受，肿瘤厚度＜1mm 者切缘距肿瘤边缘 lcm；肿瘤厚度 1～4mm 者切除边距为 2cm；厚度＞4mm 者切除边距为 3～5cm；位于肢端的 CMM，常需行截指(趾)术。对不同部位外科切除的边界尚没有统一标准，背部 1.6mm 深度病灶会采用 2～3cm 的切除边界，而颜面部病灶则大多缩小切除范围，但不管肿瘤浸润深度及手术切除范围如何，均要求手术切缘的病理组织学为阴性。Sebastian[2]认为I期病变的手术切缘0.5～2.0cm已完全足够。Thomas[3]研究 1cm 和 3cm 切除边界后发现局部复发前者显著高于后者，但两组生存率差异无显著性。对拇指甲下或指端CMM，Furukawa[4]通过指间关节截除和掌指关节截除两组患者的随访，发现生存期没有显著性差异。多数研究表明[5]，I、II期病变切除边界宜为0.5～2.0cm，原位肿瘤0.5mm为宜，厚度＜1.0mm切除边界1cm，厚度在1.0mm或以上边界为 2cm；日本癌症学会提出厚度＞4mm 的肿瘤切除边界为 3cm，而手指和脚趾的病变一般只需跨越一个关节。I、II期CMM手术切除机会大，预后较好。

    临床上已触及到淋巴结肿大者，无论是怀疑或已证实转移，建议施行治疗性区域淋巴结清除术，对预防性区域淋巴结清扫术存有争议。哨兵淋巴结(sentinel lymph nodes，SLN)是 CMM 原发灶淋巴液引流的首站淋巴结，其病检结果反映整个区域淋巴结组织情况，如果 SLN 阳性，该区域的其它淋巴结必然阳性，最好行全部的淋巴结清扫(complete lymph nodes dissection，CLND)。前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)是目前比较推荐的方法。SLN活检已越来越多地用于 CMM 的分期和选择性淋巴结清扫(elective lymph nodes dissection，ELND)的指征。Keijzer[6]致力于评价 SLNB 与预后的关系，欧洲癌症组织（EORTC）研究结果显示哨兵淋巴结阳性与阴性患者预后有显著性差异，并建议将 SLNB 纳入黑色素瘤患者治疗规范。Morton[7]证实前哨淋巴结阳性与阴性生存率有显著性差异，SLNB 阳性及时实施区域淋巴结清扫与发现淋巴结肿大或局部复发后再行淋巴结清扫随访比较生存率有显著性差异。Andersen[8]认为哨兵淋巴结的状态是黑色素瘤患者一个重要的独立预后因素。2006年报告的MSLT试验[9]已证实了这一结论,在DFS、生存率等方面均获益。I、II期病变仍须进行淋巴结检查[10]，目的在于最终明确分期、是否需进一步外科处理及评价预后。病理确诊为Ⅲ期、Ⅳ期的患者应行治疗性淋巴结清扫(therapeutic lymph nodes dissection，TLND)。

2.2化疗

氮烯咪胺(dacarbazine，DTIC)仍是化疗药物中的“金标准”,一般认为客观有效率15% ~20%，替莫唑胺（temozolomide，TMZ）可透过血脑屏障[11]，用于治疗并预防脑转移病变。目前替莫唑胺常用于联合化疗，对脑转移患者该药可与沙利度胺联用，再辅以放射治疗，临床报道有效。Kaufman等[12]替莫唑胺联合a-干扰素对比替莫唑胺单药的前瞻性多中心Ⅲ期随机试验的结果，试验共入组271例患者，联合组总的客观反应率(ORR )显著高于单药组，为24.1%vs.13.4%，中位生存时间无显著差异，为9.7个月vs.8.4个月，在1年时评估可发现两组间有25%的生存差异,但其代价是治疗毒性显著增加，治疗周期中63%需进行剂量调整，主要毒性是血细胞减少。近期一项小规模Ⅱ期临床试验使用长效a-干扰素联合替莫唑胺，其耐受良好，未发现3~4级的血液学毒性[13]。还有一些药物如：顺铂(cisplatin，DDP)、长春新碱(vincristine，VCR)等也有一定效果。晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，以个体化的综合治疗为原则。

2.3放疗

恶性黑色素瘤是一种具有相对放射抗拒性，放射治愈性较低的恶性肿瘤。近年，运用不同质的射线和采用更加合理的分割放疗方法的临床观察显示，局部性转移灶，如骨、脑组织及其他组织转移灶的临床缓解率可与原发灶的局限性皮肤侵犯的放射疗效一样好。Cooper 等报道高危恶黑(多中心性、深部浸润、切缘见癌等)患者局部复发率可达 30％～50％，该类患者行根治术后给予局部外照射 30～36 Gy，可提高局部控制率及延长生存期。 Lee 等回顾分析 338 例恶性黑素瘤患者后指出危险因素包括临床可见肿大淋巴结、淋巴结＞3 个或任何一个淋巴结＞3cm，在淋巴结切除后应考虑放射治疗。而放射治疗的总剂量(＞40Gy)对预后也有重要影响。

2.4辅助治疗

应用辅助治疗来降低Ⅱ期患者和已有淋巴结转移的Ⅲ期患者术后复发转移风险, 1年辅助性α-2b干扰素( IFNα-2b)已成为“金标准”(E1684)。自2007年ASCO报告了一项378例患者辅助治疗的Ⅲ期临床结果后，即4周大剂量干扰素与1年大剂量IFNα-2b在无病生存和总生存上无明显差别[14]，辅助治疗的经典模式已受到很大冲击，但是4周大剂量IFNα-2b的作用仍需进一步验证。近年研究较多的长效IFNα-2b并未得到一致认可。EORTC18991试验[15]历时5年入组1256例ⅢA~ⅢB期术后患者，对长效IFNα-2b与观察组进行比较,但仅在无复发生存上有差别(2.9个月vs.2.1个月,P=0.01)，总生存和无远处转移生存无统计学意义。低剂量干扰素作为辅助治疗能否受益仍在争议中。

2.5靶向治疗

索拉非尼(Sorafenib)联合泰素、卡铂(PC方案)的Ⅲ期临床研究中[16]，共入组270例一线治疗失败的晚期恶黑患者，其中MMC患者占69%，联合组与单纯化疗组比较无有效率和生存方面的优势，中位PFS分别为17.4周和17.9周，随访6月的ORR比例为12%和11%,均无统计学差异，3度白细胞减少、血小板减少、感觉异常、手足综合症分别为46%和49%，12%和28%，13%和20%，0和7%。索拉非尼联合DTIC与DTIC单药比较的多中心随机双盲对照Ⅱ期[17]临床研究结果显示，联合组中位PFS和ORR获益，两组的中位PFS、随访至6月的PFS比例、ORR分别为11.7周和21.1周，18%和41%，12%和24%，各组均有统计学意义；两组毒性反应比较, 3~4度中性粒细胞减少、血小板减少、高血压、手足综合征和脑出血分别为12%和33%,18%和35%，0和8%，0和4%， 0和8%。OS数据尚无法总结,寄希望于Ⅲ期临床研究结果。TMZ联合索拉非尼治疗进展期黑色素瘤的Ⅱ期临床试验结果[18]已报道。可评价患者共147例,均口服Sorafenib 400mg bid，分为4组，无脑转移且未用过TMZ的分为两个剂量组：A组75mg/m26~8w，B组150mg/m2d1~d5；有脑转移但未用过TMZ的为C组，有脑转移且用过TMZ的为D组。结果显示A+B组PR 19%，SD 48%；A、B、C和D组的PR和SD分别为24%、15%、0和17%, 39%、55%、27%和49%，可见TMZ+索拉非尼对于未用过TMZ的患者有较好的疗效和耐受性，而TMZ的剂量和用法似乎并不影响疗效。

　　贝伐单抗联合DTIC有应用前景,一项Ⅱ期临床试验[19]入组8例患者，接受DTIC 800mg/m2d1+贝伐单抗10mg/kg q2w，5例可评价，1例PR，2例SD， 2例PD，另3例未到评价时间。PC方案联合贝伐单抗的一项Ⅱ期临床研究[20]应用泰素80mg/m2，d1、d8、d15，CBP AUC=6 d1，贝伐单抗10mg/kg d1、d15, q28d;治疗不能切除的Ⅳ期恶黑，共入组20例，45%患者为M1c, 35%既往接受过其它治疗,结果发现中位PFS时间5.4个月， 2个月无复发的比例为70%， 1例达PR， 3度白细胞下降和中性粒细胞下降比例分别为45%和25%。贝伐单抗联合厄洛替尼[21]疗效亦欠佳，一项多中心Ⅱ期试验评价了贝伐单抗联合厄洛替尼治疗转移性恶黑的疗效。厄洛替尼150mg/d+贝伐单抗10mg/kg, q2w，已入组了29例转移性恶黑患者(预计41例,尚未完成)，结果显示PR 9% (2/23), SD 22% (5/23)，毒性表现为皮疹、疼痛、乏力、高血压腹泻等,极少数出现心梗和肠穿孔。

3.转移性恶性黑色素瘤的治疗

大约1/3 的黑色素瘤病人存在远处转移，预后常常不佳，5 年生存率不到 10%，CMM 早期即可发生远处转移，如远处皮肤、肺、胃肠道、肾上腺、骨和脑等，预后取决于转移部位。据统计远处皮肤淋巴结转移患者中位生存为15月，肺转移为8个月，肝、脑转移均为4个月，骨转移为6个月。总体中位生存为7.5月，2年生存率15%，5年生存率约5%[22]。能够长期无瘤生存的患者往往是单个可切除的转移灶,远处转移最常发生的部位是远处的皮肤和软组织, 包括引流区域外的淋巴结，比出现脏器转移的患者预后要好,这些病人有相对较长时间的生存期，文献报道5 年生存率在 15%～50%[23]，如果可以切除的话, 那么切除孤立的真皮层或者皮下的转移是不容置疑的。15%～30%的黑色素瘤会转移到肺，一些研究报告了肺转移灶切除的可行性以及生存率的提高[24]，Andrews 等[25]对 86 例单发的肺转移患者进行手术切除，5 年的生存率是33%, 中位生存时间为 35 个月。Petersen[26]前瞻性研究14057例黑色素瘤中的1720例肺转移，平均生存期为7.3个月，外科手术干预后生存期超过 5 年（临床认为无瘤状态）的患者平均存活期较非手术患者延长12 个月，黑色素瘤转移患者大约60%在其疾病过程中出现脑转移，脑转移致死占黑色素瘤死亡患者的20%～54%, 并且如果没有治疗， 其中位生存时间仅1～2 个月[1]。手术切除仍是脑转移局部控制的“金标准”，对于手术切除有困难或多发病灶可选择全脑放疗, 而立体定向放射外科来处理较小(<3cm)的病灶[27]。Samlowski 等[28]对 44 例脑转移患者进行手术结合立体定向放射的治疗方法, 中位生存期延长至 11.1 个月，1 年和 2 年生存率分别为 47.7%和17.7%。近年新口服烷化剂替莫唑胺引起学者关注，每天150～200mg/m2×5d，间隔4周重复[5]，可通过血脑屏障，单独或联合放疗对脑转移灶效果确切。

影响肿瘤预后主要因素是肿瘤厚度、溃疡和分型，溃疡已成为局部复发和生存率的独立危险因素，结节型较表浅扩散型预后差，Ⅲ期病变预后的主要影响因素是淋巴结状况，Cox回归分析证明受累淋巴结的数量与预后负相关。而早期发现，一个合理规范的治疗是影响预后的最重要的因素。