肾上腺嗜铬细胞瘤诊断治疗指南-中国-2014精简版

  一、流行病学和病国学复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

   嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(PHEO/PGL) 占高血压病人的0.1%~0.6% ，年发病率3~4/100万人，尸检发现率约为0.09%~0.25% ，人群中约50%~75%的PHEO/PGL未被诊断。目前约25%的PHEO 系影像学偶然发现，占肾上腺偶发瘤的4%~5%。男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄，多见于40~50 岁。 PGL占全部嗜铬细胞肿瘤的15%~24%。 PHEO/PGL病因尚不明，可能与遗传有关。

二、病理和病理生理

   PHEO/PGL主要源于肾上腺髓质，约9%~24%源于肾上腺外。 PHEO多为单侧，约95%以上的PGL位于腹部和盆腔最常见部位为腹主动脉旁、肾门附近、下腔静脉旁等；其次为盆腔，膀胱PGL占膀胱肿瘤0.5%，占PGL的10%; 再次为头颈和胸腔纵隔。15%~24%可多发。 典型PHEO直径约3~5cm大小，但也可>10cm，平均重量40~100g(>5~<3500g)。 

 三、临床表现

1. 症状和体征

1)典型的症状:包括头痛、心悸、多汗"三联征其发生率为50%以上。2) 高血压是最常见的临床症状，发生率约0%-90%。50%-60%为持续性，40%-50%为阵发性。3) 体位性低血压， 10%-50%患者可出现，由血容最减少所致。4) 心血管并发症，约12%患者首次以心血管并发症就诊，特别是肿瘤较大患者。5) 其它症状：部分患者可伴有白细胞增多症，红细胞增多症；部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降等原因就诊。

2. 临床特点

  嗜铬细胞瘤称之为"10%肿瘤"， 10%可以恶变：多见于女性，多见于肾上腺外， 5年生存率约36%-60%；10%为双侧多发；多见于家族性疾病；10%好发于肾上腺以外，称之为PGL ，最多见于主动脉旁嗜铬体。10%为儿童发病：多见于家族性疾病。

四、诊断

  PHEO/PGL因其多变的临床表现、影像学和病理特征，难以准确诊断。主要根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断、影像解剖和功能定位诊断等，对于有遗传倾向者尚需基因筛查。

可疑病例的筛查指征：

(1)伴有头痛、心悸、大汗等"三联征"的高血压；(2) 顽固性高血压；3)血压易变不稳定者;(4) 麻醉、手术、血管造影检查、娃振中血压升高或波动剧烈者，不能解释的低血压;(5) PHEO/PGL家族遗传背景者;(6) 肾上腺偶发瘤;(7) 特发性扩张性心肌病。

〈二〉定性诊断

   实验室测定血浆和尿的游离CA(E、NE、DA) 及其代谢产物如VMA是传统诊断PHEO/PGL的重要方法。

1、24 小时尿CA(推荐)、2、血浆游离MNs(推荐)、 24小时尿MNs( 推荐)、24小时尿总MNs (MN+NMN)、VMA(可选)、血  

    浆CA(可选)

  定位诊断

1. 解剖影像学定位

  主要是CT和MRI，二者具有类似的诊断敏感性(90%~100%) 和特异性(70%~80%)，没有证据表明何者更优，可选其一。

(1) CT平扫+增强(推荐首选) :

      CT表现：大多数嗜铬细胞瘤在CT上表现为圆形、椭圆形或梨形，边界清晰的实性肿块，一般均较大，多数为3~5cm，个别可达20cm，肿块多数密度不均匀，以低等混杂密度为主，少数伴有出血或钙化者密度可增高，增强扫描由于嗜铬细胞瘤血供丰富，多呈明显增强，边缘增强更明显，而实质除坏死囊变部分外亦增强，增强后可类似厚璧内腔不规则囊肿样改变。肿瘤内密度不均和显着强化为其特点，能充分反映肿瘤形态特征及与周围组织的解剖关系。

2) MRI(推荐):

   优点是敏感性与CT相仿，推荐以下情况代替CT：1)儿童、孕妇或其他需减少放射性暴露者; 2) 对CT造影剂过敏者; 3) 生化证实儿茶酚胺升高而CT 扫描阴性者; 4) 肿瘤与周围大血管关系密切，评价有无血管侵犯。5) 全身MRI弥散加权成像(DWI)有助于探测多发或转移病灶。

2. 功能影像学定位(推荐有条件的地区选择) 不作一线推。

 1)确诊定位并利于鉴别诊断。2) 检出多发或转移病灶(分泌E的PHEO>5cm; 分泌NE的PHEO；功能性PGL)。3) 生化指标阳性和/或可疑， CT/MRI未能定者。4)术后复发者。

  (1)间碘苄胍 (MIΒG)显像； 2）生长抑素受体显像；  (3) PET显像:  18F-FDG-PET，优于MIΒG，敏感性和特异性达100%。

四、治疗

   嗜铬细胞瘤的治疗是完整的手术切除。根据手术医生及麻醉医生的能力、经验，手术存活率在98%~100%。腔镜下的肿瘤切除已经成为绝大部分肾上腺肿瘤治疗的标准术式，同样也适用于嗜铬细胞瘤的处理。

〈一〉术前药物准备

   PHEO/PGL术前充分的准备是手术成功的关键，未常规予α-受体阻带剂以前PHEO手术死亡率达24%~50%。

  术前药物准备的目标在于阻断过最CA的作用，维持正常血压、心率/心律，改善心脏和其他脏器的功能；纠正有效血容量不足；防止手术、麻醉诱发CA的大量释放所致的血压剧烈波动，减少急性心衰、肺水肿等严重并发症的发生。

  对于无明显血压升高或者缺乏典型症状的PHEO/PGL患者仍然推荐术前进行CA的阻断处理。

  术前的扩容在充血性心衰或肾功能不全的患者中需要谨慎使用，同时无证据表明术前输血扩容能降低术中术后的风险。

1. 控制高血压

  (1) α-受体阻滞剂(推荐)：

  最常用的是长效非选择性α-受体阻滞剂酚苄明，初始剂量10mg，1次/日或2次/日，据血压调整剂量，每2~3日递增10~20mg; 发作性症状控制、血压正常或略低、体位性低血压或鼻塞出现等提示药物剂量恰当，一般每日30~60mg 或1mg/kg 巳足，分3~4次口服，不超过2mg/kg/d。小儿初始剂量0.2mg/kg (<10mg) ，每日4 次，以0.2m/kg递他增。 也可选用α1-受体阻滞剂如派唑嗪(2~5mg，2~3次/日) 、特拉唑嗪(2~5mg/d) 、多沙唑嗪(2~16mg/d)等，但需要注意这类药物存在α受体的不完全阻滞作用。

  (2) 钙离子通道阻滞剂:

     由于钙拮抗剂的药理作用，它的单独使用并不能改善PHEO/PGL所带来的所有血液动力学改变，因此仅以下3 种情况联合或替代α-受体阻滞剂： 1)单用α-受体阻滞剂血压控制不满意者，联合应用以提高疗效，并可减少前者剂量;2)α-受体阻滞剂严重副作用病人不能耐受者，替代之，3)血压正常或仅间歇升高，替代α-受体阻滞剂，以免后者引起低血压或体位性低血压。

2. 控制心律失常

  对于CA或α-受体阻滞剂介导的心动过速(>100~120次/分)或室上性心律失常等需加用β受体阻滞剂，使心率控制在<90< span="">次/分。但β受体阻滞剂必须在α-受体阻滞剂使用2~3日后，因单用前者可阻断肾上腺素兴奋β2 受体扩张血管的作用而可能诱发高血压危象、心肌梗死、肺水肿等致命的并发症。 推荐心选择性的β2受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔等。

3. 高血压危象的处理： 推荐硝普钠、酚妥拉明或尼卡地平静脉泵入。

4. 术前药物准备的时间和标准

推荐7~10天，发作频繁者需4~6周。以下几点提示术前药物充分:1)血压稳定在120/80mmHg 左右，心率<80~90 次/分;

2) 无阵发性血压升高、心悸、多汗等现象;3) 体重呈增加趋势，红细胞压积<45%，4) 轻度鼻寨，四肢末端发凉感消失或有温暖感，甲床红润等表明微循环灌注良好。

（二）手术治疗

  手术切除是PHEO/PGL最有效的治疗方法。强调与麻醉科等多学科充分合作。推荐全麻，实时监测动脉血压和中心静脉压，必要时漂浮导管。积极扩容的同时注意防治心力衰竭。

1. 手术方式

  根据病情、肿瘤的大小、部位及与周围血管的关系和术者的经验合理选择开放性手术或腹腔镜手术。

   (1)腹腔镜手术(推荐) :

   与开放手术相比，腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术具有术中CA释放少、血压波动幅度小、创伤小、术后恢复快、住院时间短等优点，是肾上腺PHEO 推荐首选的手术方式。

(2) 开放手术:

   推荐于肿瘤巨大、疑恶性、肾上腺外PGL 、多发需探查者。腹主动脉主干及肠系膜上动脉区有丰富的副神经节嗜铬体，为肿瘤的好发部位，是探查的主要区域；对来自胸腔、纵隔或膀胱的PGL，应根据肿瘤位置，选择相应手术径路。

2. 肾上腺保留与否

  推荐尽可能保留肾上腺，特别是双侧、家族性或具有遗传背景者推荐保留正常肾上腺组织，基于如下原因：避免皮质激素终生替代、家族性PHEO恶性罕见(2%)、残留肾上腺复发率低(10%~17%)。

〈三〉恶性PHEO/PGL的治疗

  多种病理学指标用于预测PHEO/PGL的恶性行为，但迄今最具预测价值的是定位于肾上腺外(36%) 、肿瘤的大小(>5cm者76%，≤5cm者24%) 和SDHΒ 基因突变(66%~83%) 。血、尿多巴胶和去甲肾上腺素水平显著升高亦提示恶性可能。

1. 手术治疗： 尽管手术切除原发或转移病灶仍是主要治疗手段，目前尚无足够的证据表明对于转移的PHEO病灶，手术切除相比药物控制更能延长患者的存活或改善症状的控制。手术减瘤可能有利于术后放化疗或核素治疗。

2. 放射性核素治疗： 用于无法手术或多发转移、MIΒG或奥曲肤显像阳性者。最常用的药物是131I-MIΒG。

3. 放疗和化疗： 外放射治疗推荐于无法手术切除的肿瘤和缓解骨转移所致疼痛，化疗推荐CVD方案。联合MIΒG可能提高疗效。抗血管生成靶向药物治疗可能有效。