CKD-MBD最新治疗进展-西那卡塞的应用

慢性肾脏病矿物质与骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）是近年来肾脏病领域的热点话题，在基础研究和新药开发方面都取得了很多成绩，笔者将从CKD-MBD概念和发病率，SHPT病因和治疗进展，以及国内2015年上市新药---盐酸西那卡塞临床价值，3个方面进行阐述，期望更多的医务工作者特别是临床药学专家更加深入了解CKD-MBD，更好地为慢性肾脏病这个越来越大的患者群体服务。中日友好医院肾内科张凌

1.CKD-MBD概念和发病率

最早的概念是源自于1943年我国刘士豪和朱宪彝两位教授，他们在国际上率先提出“肾性骨病”这个概念[1]，一直被国际肾脏学界引用至今，2005年改善全球肾脏病预后的国际组织（Kidney disease-improving global outcomes，KDIGO）将该概念完善为更为广义的CKD-MBD[2]。CKD-MBD定义包括以下3个方面，临床表现为其中之一或者以上都属于CKD-MBD，该3个临床表现是：①钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常；②骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；③血管或其他软组织钙化。新的概念更加强调了慢性肾脏病患者预后指标的重要性，即心血管事件、骨折和死亡率，在终末期肾脏病患者常见的并发症表现为全身多脏器损害、转移性钙化、骨痛和骨骼畸形。

中国45岁以上成年人慢性肾脏病发病率达10.8%[3]，中华医学会肾病年会报告，截止到2015年，终末期肾病透析患者的数量达到44.67万人，且每年以超过10%的速度增长，预计到2020年将超过100万人。相比发达国家，由于我国医疗体系的同质性不一致，基层医院的CKD-MBD管理有待提高，具体表现在：①缺乏CKD-MBD管理意识，透析患者很少早期监测与治疗；②缺乏早期预防概念，常在严重SHPT（骨痛、瘙痒、骨骼畸形）出现后才开始治疗；③治疗方法、药物剂量、疗程不统一；④治疗中缺乏严密的监测（缺乏定期血清钙、磷和甲状旁腺激素的计划）；⑤透析患者血钙、磷及钙磷乘积普遍过高，转移性钙化，退缩人等严重并发症常见；⑥新药上市过晚，进入医保太慢；⑦甲状旁腺切除术只在少数医院开展，未得到广泛普及。根据国际透析预后和实践模式研究（dialysis outcome and practice pattern study，DOPPS）数据显示，我国规律血液透析患者有59%为高血磷症(相比美国38%，日本49%)、iPTH＞600pg/mL的患者21%(相比美国14%，日本2%)。为更好地指导中国医生临床实践，中华医学会肾脏病分会于2013年出版了《中国慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导》[4]，鼓励基层医生积极学习CKD-MBD管理知识，提高透析患者血清钙、磷和甲状旁腺激素等指标达标率，切实提高慢性肾脏病患者生存质量。

2SHPT病因和治疗进展

CKD-MBD是一个临床综合征，其中SHPT是最常见，对患者危害最大，治疗效果最好的一个疾病。慢性肾脏病导致的SHPT病因复杂，受到4个器官（甲状旁腺、骨骼、消化道、肾脏）、5种物质（钙、磷、维生素D、甲状旁腺激素、成纤维细胞生长因子23）的影响，这些生化指标相互影响，维持机体矿物质平衡，随着肾功能的下降，这些平衡被打破，甲状旁腺腺体从早期的代偿性增生转为失代偿性腺瘤，即三发性甲状旁腺功能亢进。

目前我们可以从分子水平来解释甲状旁腺细胞上的4个调节靶点：①钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)；②维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)；③推定的细胞外磷酸盐传感器；④成纤维细胞生长因子受体(FGF receptor,FGFR)/klotho复合物[5]。其中钙敏感受体（CaSR）和FGF/Klotho复合物的作用近年有较多发现，1993年，哈佛医学院Steven和Edward通过体外牛的甲状旁腺细胞克隆的建立，第一次发现并解释了甲状旁腺细胞CaSR的作用机理，CaSR感知细胞外Ca2+浓度并调节PTH基因的转录、合成、分泌和甲状旁腺细胞的增殖[6]，除甲状旁腺细胞外，CaSR还分布在肾小管上监视血、尿钙浓度，调节肾小管钙重吸收，稳定血钙水平[7]。Edward阐明了甲状旁腺细胞分泌的甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是细胞外Ca2+感知后调节的主要关键激素，通过PTH的变化，将细胞外Ca2+控制在1.1-1.3这个很窄的正常区间，PTH和Ca2+作用关系的曲线图[8]。

拟钙剂可以使该曲线左移，也就是可以用较少的PTH释放来维持同样的细胞外Ca2+浓度[9]。基于此机理，作用于CaSR的药物拟钙剂，即盐酸西那卡塞于2004年首先在美国、2008年在日本、2015年在中国上市。

由于SHPT发病机理复杂，很难通过一种药物就可以控制好SHPT，需要根据病情进行综合治疗，比如，慢性肾衰竭早期需要纠正机体失衡带来的代谢性酸中毒、纠正低血钙、降低高血磷；中期需要应用活性维生素D（骨化三醇，阿法骨化醇，帕立骨化醇）直接作用于甲状旁腺细胞的维生素D受体，抑制PTH合成；晚期通常以上药物治疗无效，甲状旁腺长期增生，PTH持续增高，通常需要甲状旁腺切除术。人体全身有较多器官包含维生素D受体，所以，活性维生素D除作用于甲状旁腺细胞，还作用于消化道等器官的维生素D受体，如促进钙、磷的吸收，导致高钙、高磷风险。而拟钙剂作用机制不同，它模拟体外高钙的信号在降低PTH的同时不升高钙和磷。由于拟钙剂—盐酸西那卡塞具有和甲状旁腺切除术类似效果，可以降低PTH、血钙和血磷，目前也被公认为是药物性甲状旁腺切除术，该药会带来低血钙风险，所以常和低剂量的活性维生素D联用。

3西那卡塞临床实践

西那卡塞的出现使很多患者免除了甲状旁腺切除术的风险，2008年在日本上市后，甲状旁腺切除手术率大幅度下降。Fukagawa等[10]报告在应用西那卡塞后，有48％的全片段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）500～800pg/mL的患者，和20％的iPTH>800pg/mL患者，用药后iPTH下降至250pg/mL以下。也有报告西那卡塞可以缩小增生的甲状旁腺体积，促使甲状旁腺细胞凋亡[11]。最近的一份研究[12]表明，西那卡塞可升高血浆硬化蛋白浓度，而血浆硬化蛋白浓度的升高与降低血清iPTH水平密切相关。Block等[13]报道，西那卡塞对血iPTH＞500pg/mL的SHPT患者也有明显疗效，原先需要甲状旁腺切除术的血iPTH＞800pg/mL的患者三分之一以上明显有效。ECH0[14]研究显示，此药更适合应用于甲状旁腺切除后的持续性SHPT和SHPT复发时，可以有效缓解SHPT症状，避免二次手术，降低血钙磷乘积及iPTH等生化指标。

西那卡塞的出现使很多患者免除了甲状旁腺切除手术风险，但最近1项来自英国的研究提出对于晚期SHPT的治疗，外科手术的效果要优于西那卡塞的治疗，特别是在控制PTH和碱性磷酸酶水平这两方面。另1项德国的研究表明手术治疗在疗效/费用比上要优于西那卡塞，应用西那卡塞9个月或者帕立骨化醇12个月后，药物治疗费用就超过了手术治疗费用[15]。

目前多数专家主张该药较早应用（iPTH低于500pg/mL开始应用）价值更大。使用建议从低剂量开始逐渐递增，欧美等为30mg qd起始，日本及国内的研究（III期临床研究）则以25mg qd起始，增量的间隔在2～4周，基于其可能引起低血钙及QT延长的风险，建议从小剂量开始较为安全，给药初期每周测定一次血钙，维持期可2～4周测血钙。西那卡塞副作用总体发生率不高，主要是胃肠道反应和低钙血症，胃肠道反应的处理可以在饭后服用，或者配合吉法酯、洛赛克等保护胃黏膜药物同服，低钙血症可加用骨化三醇治疗并考虑增加监测频度，在iPTH低于正常值上限1～2倍时，西那卡塞减量或停用。

2011年ADVANCE研究证实西那卡塞可以减缓透析患者心血管钙化的进程，对主动脉瓣的钙化进程具有明显的减慢进展临床疗效[16]，随后的EVOLVE研究[17]和日本的MBD-5D[18]研究又进一步证实西那卡塞可以降低透析患者的死亡风险，原因可能是减慢了心血管钙化的进展速度。

中日友好医院是我国最大型的SHPT治疗中心，已经接受甲状旁腺切除术治疗药物治疗无效的SHPT患者1000余例，近几年也应用西那卡塞治疗SHPT几百例，我们体会我国患者多数病情较重才开始治疗[19]，此药需要长期应用，同时需要联用碳酸钙、骨化三醇和非钙磷结合剂，治疗药物较多，由于西那卡塞和非钙磷结合剂都未能进入医保，患者难以长期承受高昂的药物费用，故多数患者最终转入甲状旁腺切除手术治疗。

CKD-MBD以及SHPT会严重影响慢性肾脏病患者的生活质量，慢性肾脏病3期就应该开始定期监测血钙、血磷、血清iPTH水平，必要时予以补钙、降磷、活性维生素D或西那卡塞治疗，病情进展到晚期的患者，出现药物治疗无效的持续高PTH需要及时行甲状旁腺切除术，以避免日后的骨折、骨骼畸形[20]严重转移性钙化，死亡率增加，只有高度重视慢性肾脏病并发症的管理，早期积极干预才能避免严重后果，提高患者生活质量。