JAK抑制剂治疗重症斑秃的研究进展

两面神激酶(Januskinase,JAK)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。JAK/STAT(JanusKinase/SignalTransducerandActivatorofTranscription)信号通路激活广泛参与了炎症性疾病和自身免疫性疾病的发病机制，包括银屑病、斑秃、特应性皮炎、类风湿关节炎和SLE[1]。许多细胞因子通过JAK/STAT通路将信号传到至细胞内的途径参与炎症性和免疫相关性疾病的发病[2]。

JAK和STAT基因突变导致一些免疫缺陷综合征，而这些基因的多态性与自身免疫性疾病相关。托法替布(Tofacitinib)是第一个被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂，研究者们目前正在评估其治疗其他免疫相关性疾病的疗效[3]。许多其他JAK抑制剂也正处于临床前研发或不同阶段的临床试验中。小分子JAK抑制剂在风湿免疫疾病中的成功应用提示细胞内信号通路可以作为免疫相关性疾病的治疗靶点[4]。

本文主要综述JAK-STAT信号通路及JAK抑制剂在斑秃治疗中的临床应用新进展，同时简述了靶向JAK-STAT信号通路在斑秃治疗中的药物作用机制。

1.JAK/STAT信号通路

JAK/STAT信号通路是一组将细胞外信号转导至细胞内的细胞间信号通路，其作用在于通过调控蛋白激酶活性改变特定细胞甚至更大范围整个组织的状态。蛋白激酶通过磷酸化方式调控其他酶的活性，同时也通过改变蛋白的活性参与调控基因表达[5]。

细胞外的信号配体分子与特定的跨膜受体结合激活胞浆内可溶性JAK，后者磷酸化下游包括STAT在内的靶分子，从而启动后续级联反应。STAT形成二聚体进入细胞核内改变基因表达或调控其他细胞内蛋白的功能[6]。

JAK家族包括四个成员(JAK1、JAK2、JAK3和TyK2)，而STAT家族包括七个成员(STAT1、2、3、4、5、5a和6)。这些细胞因子在信号转导中都具有特定的功能，有时也协同发挥作用[7]。通过JAK/STAT信号通路发挥作用细胞外信号分子包括白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)和激素(比如生长激素、泌乳素、瘦素、表皮生长因子、集落刺激因子和促红细胞生成素等)。其中JAK1与细胞因子(IL-6、IL-10、IL-13、IL-22、粒细胞集落刺激因子和干扰素)受体γ链结合，JAK3与IL-2受体共同γ链(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)结合[8]。

JAK/STAT信号通路最主要的作用是参与免疫应答以及血液细胞的生长分化，其功能紊乱主要导致两大类疾病：免疫相关性疾病和肿瘤(主要是血液系统)[9]。一些免疫缺陷病如Job综合征或重症联合免疫缺陷病与JAK/STAT信号通路中某些基因功能缺陷相关[10,11]。反之，免疫系统过度激活导致自身免疫性疾病的发生，比如类风湿性关节炎和炎症性肠病[12,13]。此外，JAK系统的过度激活也与淋巴瘤、白血病、真性红细胞增多症及骨髓纤维化相关[14-17]。

2.JAK-STAT信号通路在斑秃发病中的作用

近来JAK/STAT信号通路在一些皮肤病(尤其是炎症性皮肤病)中的作用受到了很大的关注。不同的JAK分子在6种常见炎症性皮肤病(银屑病、扁平苔藓、皮肤型红斑狼疮、坏疽性脓皮病、特应性皮炎和斑秃)的表皮和/或真皮中表达增高[18]。其中JAK3在大部分的炎症性皮肤病中表达显著升高。同时，JAK3在血液细胞尤其是T细胞中高表达，提示JAK3抑制剂对于T细胞介导的炎症性皮肤病是一种极具潜力的有效治疗手段[19]。

JAK抑制剂的一大显著优势是其为小分子化合物，因次易于渗透通过皮肤屏障吸收从而制作成外用药物。目前在皮肤科大部分JAK抑制剂的临床研究主要集中在银屑病领域，口服和外用JAK抑制剂均显示出可观的疗效[20-23]。新近在特应性皮炎、白癜风和斑秃领域开展的临床试验结果显示JAK抑制剂在这些疾病的治疗中也将是一种很有前途的药物[24,25]。

斑秃是T细胞介导的针对生长期毛囊的炎症反应，在遗传和环境的共同作用下，其发病包括毛囊免疫赦免破坏、T细胞浸润和Th1/Th17免疫反应几个过程[26]。斑秃毛囊周围可见大量CD4 T细胞和CD8 T细胞浸润。T淋巴细胞被激活后，分泌大量炎症因子作用于毛囊，引起毛囊细胞损伤，最终导致毛发的脱落。

2014年哥伦比亚大学的最新研究证实CD8 NKG2D T淋巴细胞是导致斑秃发病的必要因素，口服JAK抑制剂能够清除斑秃毛囊周围浸润的CD8 T淋巴细胞，对3例重症斑秃患者的临床试验结果显示JAK抑制剂能在4-5个月内恢复患者毛囊功能，促进头发再生[27]。进一步研究发现局部外用JAK抑制剂分别处理T、B淋巴细胞敲除的Rag1−/−和Tcrβ/δ−/−小鼠，JAK抑制剂可以不依赖免疫细胞而直接作用于毛囊细胞，激活休止期的毛囊重新进入生长期，这一过程可能与毛囊干细胞的活化和微环境Wnt、Shh信号通路密切相关。因此，JAK/STAT信号通路一方面抑制T淋巴细胞增殖分化，引起T细胞失衡影响斑秃进展，另一方面可能直接抑制毛囊干细胞微环境中信号，影响毛囊干细胞活化，两者共同导致斑秃发病与进展[28]。这些结果提示了T细胞和毛囊干细胞是斑秃发病、进展和治疗的关键，两者之间可能存在直接或者间接的信号传递通路，而JAK/STAT信号通路可能充当了媒介。

3.JAK抑制剂在斑秃治疗中的应用进展

3.1托法替布(Tofacitinib)

托法替布是由辉瑞制药公司研发于2012年11月获FDA批准用于治疗RA的新型口服药物。托法替布是选择性JAK3抑制剂，对JAK3的抑制活性是对JAK2的20倍及JAK1的100倍，而对TYK2几乎无活性。

首例报道是一例25岁普秃合并斑块型银屑病的男性患者，给予口服托法替布治疗。托法替布10mg/d口服两个月后，头皮和面部部分毛发再生长。剂量增加至15mg/d后，患者全身的毛发包括头发、眉毛、睫毛、腋毛和阴毛都出现再生长[29]。在另一例普秃合并银屑病性关节炎女性患者，口服托法替布15mg/d6个月后，患者头发全部再生[30]。在一例40岁的重症斑片型斑秃女性患者，口服托法替布10mg/d3个月时出现头发再生，4个月时眉毛和睫毛再生，6个月全身毛发出现再生长[31]。同时，检测发现斑秃患者血清及斑秃皮损中CXCL10(一种IFN诱导的趋化因子)水平在口服托法替布治疗4周后显著下降[27]。这些病例在停药后，新生毛发均再次脱落。

一项开放单臂临床试验纳入66例重症斑秃患者(脱发面积>50%头皮面积、全秃、普秃)，给予托法替布10mg/d口服治疗，入组时及治疗2个月后进行头皮病理活检和RNA表达谱分析。结果显示32%的患者SALT评分改善达到50%以上，其中斑片型和匍形性斑秃相比全秃和普秃对治疗反应更好，此外，病程短和毛囊周围炎症浸润的患者对治疗反应更好。不良事件局限于轻度的感染。然而，病情在停止治疗平均8.5周后出现复发[32]。

另一项回顾性研究纳入90例斑秃患者(脱发面积>40%头皮面积)，给予单纯托法替布10mg/d或联合泼尼松龙口服治疗12(4-18)个月。72%的患者治疗后出现毛发再生，42%的患者SALT评分改善达到50%以上，斑片型斑秃相比全秃和普秃对治疗反应更好。药物的耐受性高，没有发生严重不良事件[33]。

3.2鲁索替布(Ruxolitinib)

鲁索替布是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制剂，于2011年获FDA批准成为首个治疗骨髓纤维化的药物。2014年12月，FDA进一步批准鲁索替布用于对羟基脲反应不足或不耐受的真性红细胞增多症的治疗

一项开放单臂临床试验纳入12例中重度斑秃患者，所有患者口服鲁索替布40mg/d治疗3–6个月，停药后3个月内随访评估疗效持续性。75%的患者SALT评分改善达到50%以上，整个临床研究期间没有发生严重不良事件[34]。

3.3巴瑞克替布(Baricitinib)

巴瑞克替布由Lilly公司与Incyte公司联合开发，是一种可口服的小分子JAK抑制剂，主要用于治疗RA、银屑病和糖尿病性肾病。Baricitinib能优先抑制JAK1和JAK2，对JAK1和JAK2的选择性较对TYK2高10倍及对JAK3高70倍，且其能在全血中抑制IL-6刺激诱导的STAT3磷酸化。

等报道了一例17岁顽固性斑秃患者，口服巴瑞克替布7mg/d6个月后剂量增加至11mg/d。治疗3个月开始起效，治疗9个月头发完全再生[35]。此外，在C3H/HeJ小鼠模型上证实巴瑞克替布的临床疗效与干扰素表达水平相关。

4.结语

第一代JAK抑制剂药物(托法替布、鲁索替布和巴瑞克替布)治疗斑秃均能使毛发出现再生，这一疗效与下调毛囊中的STAT3表达水平相关。等研究发现与银屑病不同，斑秃中仅有JAK3表达增高，这提示第二代选择性JAK3抑制剂药物可能更适合用于斑秃治疗[36]。

目前的证据显示JAK抑制剂药物治疗斑秃(尤其是重症斑秃)前景可观，但其长期疗效与不良反应仍需要更多后续的研究数据结果才能明确[37]。外用JAK抑制剂和选择性JAK3抑制剂药物或将成为今后药物研发的走向。