钙相关问题与诊疗~骨保护的内涵意义

唑来膦酸临床用于高钙血症，乳腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌、前列腺癌等引起的骨转移如溶骨性、成骨性损害，均有显著效果，给药方便，为乳腺癌患者带来了福音。然而由于乳腺癌患者常伴发有肝胆、胃肠道及免疫、情志疾病，它相关于肾、骨、钙、镁、磷等风险问题必须引起重视。

1.唑来膦酸的基本特征与使用 化学名：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1,1-二磷酸一水化物，分子量290.11。分子式C5H10N2O7P2·H2O，性状为白色冻干粉。
主要用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛、绝经后妇女的骨质疏松症、治疗Paget's病性变形性骨炎，以及芳香化酶抑制剂使用者的异常骨质丢失。
用法用量 静脉滴注。成人每次4mg(1支)，用100ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟。每3～4周给药一次。

唑来膦酸为特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它通过抑制破骨活性而减少骨的吸收，对溶骨性和成骨性的骨损害都有效。它对骨组织的选择性与其对骨质的高亲和性作用有关。然对于骨的形成、矿化及力学特性，没有不良影响。

2.药代动力学

AUC是指药时曲线下面积，是指药物在人体内的生物利用度，AUC越大生物利用度越高。ROC（Receiver Operating Characteristic）曲线和AUC常被用来评价一个二值分类器（binary classifier）的优劣。Cmax指一次给药后的最大血药浓度（mg/L或μmol/L）。

2.1分布 64名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注时间5或15分钟，滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程。
滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24小时后血药浓度不到Cmax的1%。最初两相的半衰期t1/2α为0.24小时，t1/2β为1.87小时；最终清除相的时间较长，在滴注后的2～28天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终消除半衰期t1/2γ为146小时。
在给药剂量2～16mg范围内，血浆中药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）与给药剂量呈正比。
在三相中唑来膦酸的蓄积率均较低，其中2、3相相对于第1相的平均AUC0-24h值比率分别为1.13±0.30和1.16±0.36。
唑来膦酸与人血细胞的亲和率低。与人血浆蛋白结合率大约为22%，结合率与浓度无关。

2.2排泄 64名患者在给予唑来膦酸24小时内尿液中平均回收率为39±16%，给药后第2日尿液中仅发现痕迹量的药物。其机制或为药物先与骨结合，再缓慢释放进入全身循环。给药后0～24小时内唑来膦酸的肾脏清除率为3.7±2.0L/h，关联于肌酸酐清除率。

2.3 对于溶骨性水肿、疼痛的治疗试验
唑来膦酸能强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用。
与帕米磷酸的临床对照研究表明，对于骨周组织水肿引起的剧烈疼痛，唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量；唑来膦酸4 mg组给药10天后的完全缓解率是88.4%，唑来膦酸8mg组为86.7%，帕米磷酸组为69.7%，唑来膦酸组和帕米磷酸钠组之间有显著性的统计学差异。有一半的病例在给药后4天内可将升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的骨周水肿复发的中位时间是 30-40天，而帕米磷酸组为20-22天。

2.4 代谢 唑来膦酸对人P450酶无抑制作用。唑来膦酸在体内不经过生化代谢，通过肾脏原型排泄。

3.给药注意事项
1）肾功能问题
给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗的患者。

给药前必须测试患者的水化状态，治疗中尿排量应维持2 L/天，应根据患者的临床状态进行给药。由于该药对肾功能损害可能导致肾衰的危险性，一次给药剂量不得超过4 mg。

再次给药的时间间隔 血钙浓度重又升高而需再次治疗的病例是有限的。再次治疗必须与前一次至少相隔7-10天。同时，治疗前应检测患者的血清肌酐水平。

对于轻度、中度肾功能损伤的患者，无须调整药物的剂量和给药时间。

与潜在肾毒性药物如少利度胺合用治疗多发性骨髓瘤时，发生肾功能恶化风险增加。

2）血钙、镁、磷相关问题
注意低血镁的发生

注意不要和含钙的溶液共同静脉输注

当剂量高于推荐剂量时，可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症，应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。

和氨基糖甙类药物联用，有协同降低血钙的作用，应避免。

与降钙素联合应用治疗严重高钙血症时，有协同作用，会引起血清钙降低更为迅速。

不宜大剂量使用。若血清中钙、磷和镁的水平过低，可通过静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或钠、硫酸镁补充。

4.骨质疏松症与Paget's病治疗问题

对于骨质疏松症女性患者，若饮食摄入量不足，有必要适当补充钙剂和维生素D。
对于Paget's病患者，骨转换率升高是变形性骨炎的主要特征。由于唑来膦酸快速对骨转换起效，给药后可能会发生短暂的、有时是有症状的低血钙，通常在给药后最初10天内须确保补充维生素D和足量的钙剂，保证每次至少补充元素钙500mg和维生素D，每日两次。

5.骨转移性疼痛问题 临用前稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖液中。唑来膦酸每次4毫克，静脉滴注时间不少于15分钟。帕米膦酸静脉缓慢滴注4小时以上，浓度不得超过15mg/125ml,滴速不得大于15-30mg/2小时。一次用药30-60mg。

6.高钙血症治疗问题 应严格按照血钙浓度，在医生指导下酌情用药。准确的标准宜按照血清蛋白校正的钙值（离子钙）来确定。

7.不良反应的判断与防控

① 与其它双磷酸盐报告的不良反应相似，出现在1/3患者。主要是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.8%）以及关节痛和肌痛（约3%）

②长期给予唑来膦酸要注意以下内容：

血液和淋巴系统 常见贫血

神经系统 常见头痛，

精神障碍 少见焦虑、睡眠失调

眼　部 常见结膜炎

胃肠道 常见恶心、呕吐、食欲减退

呼吸道 少见呼吸困难、咳嗽。

皮肤和皮下组织 少见瘙痒症、皮疹、出汗增加

骨骼　肌、结缔组织和骨 常见骨痛、肌痛、关节痛，肌肉痉挛。

心血管系统 罕见心动过缓。

肾和泌尿系统 常见肾功能损害

免疫系统 少见过敏反应

实验室检查异常 很常见低磷血症，常见血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症

③很少病例报告：应用双膦酸盐治疗的患者发生下颌骨坏死，这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在，包括癌症疾病本身、合并治疗如化疗、放射治疗、皮质激素，伴发症如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病。故治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。

8.禁忌症 对唑来膦酸、其它二磷酸盐或本品任何成份过敏者禁用。对阿司匹林过敏的哮喘应慎用。

小结：唑来膦酸作为二磷酸盐，它可以治疗多种恶性肿瘤引起的骨损害。它主要通过肾脏排泄，所以，肾功能是个重要的限制性因素。它的风险因素是，引起血钙子、镁离子、磷酸根离子等电解质的变化，可能伴有一定风险。临床应用时，应当充分考虑。