降糖神药二甲双胍临床应用的关注要点

二甲双胍属于双胍类口服降糖药物。这类药物包括两种：二甲双胍和苯乙双胍，后者由于多项报道反映其引起致命性乳酸酸中毒，已经从美国市场上撤出。我们们的讨论将主要针对二甲双胍。目前这药物被广泛应用，并有许多临床资料。二甲双胍对2型糖尿病的治疗非常有效,它作用的靶器官主要是肝脏。甲双胍减少肝脏葡蔔糖的产生,在空腹和和餐后状态都如此。尽管二甲双胍在临床上已经有很长的应用时间但仍然不清楚它在肝脏内部作用的分子机制：对于二甲双胍是否调节糖异生或糖降解还存在争论。无论二甲双胍的作用机制是什么，它的临床有效性都是清楚的，UKPDS研究的结果也支持它作为肥胖的2型糖尿病患者的第一线用药。尤其令人惊讶的是，应用二甲双胍治疗肥胖的2型糖尿病患者能够改善患者的总死亡率和心血管疾病死亡率(图1)，而这种效果在经胰岛素或磺脲类药物治疗的较大样本的人群中没有看到。广东省中医院内分泌科罗露露

二甲双胍不像磺脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素，它不引起体重增加。在大多数研究中，二甲双胍被单独用做患者的初次用药，或是在应用磺脲类或其他类药物仍不能达到降糖目标的患者中作为联合用药，能够降低HbAc1%~1.5%。二甲双胍的降糖作用开始迅速，但需要几周的时间才能发挥充分。由于二甲双胍的作用机制与其他口服降糖药物不同，因此它能够成为联合口服用药的组成部分。并且它与胰岛素、唑烷二酮类或磺脲类一起应用时，可以改善这些药物引起的体重增加。

下图展示了单独应用二甲双胍治疗时，药物剂量和患者HbAc水平之间的关系。在一些研究中(不是全部研究)，发现二甲双胍还能够对降低血浆TG起到好的作用。由于二甲双胍改善血糖调节不是通过刺激胰岛素分泌增加，因此它被认为是胰岛素增敏剂。在已经开始胰岛素治疗的患者中使用二甲双胍,可以很清楚地看到这种增敏作用,它常可减少胰岛素用量达50%以上。

常见的不良反应是胃肠道反应限制了二甲双胍在部分患者中的应用。此外，与苯乙双胍类似，它可能引引起严重的乳酸酸中毒这种副反应比苯乙双胍少很多。通常避免在肾脏、肝脏或心脏疾病患者中应用该药，即可避免这一并发症的发生。

常见问题答疑

1.哪些人适用于二甲双胍？

二甲双胍适用于单纯饮食控制欠佳的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，与其他口服降糖药联合应用疗效更好，还适于胰岛素治疗者，以减少胰岛素用量。如无禁忌证，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。

2.哪些人不适合服用二甲双胍？

下述情况禁用二甲双胍：

①肾功能不全：血清肌酐水平≥1.5mg/dl（132μmmol/L，男），≥1.4mg/dl（124μmmol/L，女性），或肾小球滤过率估计值＜45ml/（min·1.73m2）；

②需要药物治疗的充血性心力衰竭和其他严重心、肺疾患；

③严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧症状等；

④已知对盐酸二甲双胍过敏者；

⑤急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或

无昏迷的糖尿病酮症酸中毒；

⑥酗酒者；

⑦维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

3.如何正确服用二甲双胍？

服用二甲双胍的原则为“小剂量起始, 逐渐加量”。目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。一般而言，起效最小剂量500mg/d，最佳有效剂量2000mg/d，成人最大推荐剂量2550mg/d。二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量（2000mg/d）以使患者血糖达标并得到长期良好控制。

4.二甲双胍有哪些不良反应？

正确使用二甲双胍风险和不良反应相对较低，但部分患者确实有轻微不良反应。

胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等，绝大多数发生于用药的前 10 周，随着治疗时间的延长，多数患者会逐渐耐受或症状消失。「小剂量开始、逐渐加量」，这是减少治疗初期不良反应的有效方法。

二甲双胍可能会引起乳酸酸中毒, 症状包括强烈胃痛、恶心呕吐、心律不齐、头晕、虚弱、极度疲劳、呼吸困难、肌肉疼痛、睡眠困难等。如果出现乳酸酸中毒的严重症状或体征，应立即就诊。

长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降。二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见，如发生应排除维生素B12缺乏。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12。不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素B12的水平。

5.二甲双胍除了降糖还有哪些作用？

二甲双胍具有降低血管通透性，对抗动脉粥样硬化的作用；二甲双胍能改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，对HDL-C改善作用不明显）；对非酒精性脂肪肝患者的肝脏血清学酶谱及代谢异常均有显著改善；可以提高多囊卵巢综合征患者的雌二醇水平，改善多毛症，改善月经周期，诱导排卵。此外，二甲双胍还有利于降低2型糖尿病患者发生肿瘤的风险。

综上，二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括：心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、肿瘤抑制作用、和治疗多囊卵巢综合症等等。

6.都说二甲双胍好，二甲双胍有什么不好的吗？

大家都知道二甲双胍好处非常多，有降血糖疗效确切，不引起低血糖，减轻体重，还有对心血管有益处，还能减轻脂肪肝，减少胰岛素剂量等等好处。不好的情况有几个方面：有的病人用了之后，诱发酮症，肺的功能差的话，容易引起乳酸性酸中毒；严重肾功能不好的时候不要用，容易引起乳酸性酸中毒；还有的病人对二甲双胍耐受能力差，主要是消化道的耐受问题，如腹痛腹泻，恶心呕吐不能进食，这种情况就要从小剂量开始，如果特别严重胃肠道反应就不能用；还有部分病人体重减轻很明显，有些人本来就瘦，用了之后就更瘦了，这种情况要慎用或者不用。

7.避免二甲双胍不良反应，应该怎么做？

二甲双胍的不良反应主要在胃肠道。不良反应一般是一次性的（延续约3~10天），大多数人可以忍受，持续用药能够自行缓解。从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法，应从小剂量 (500毫克/天) 开始使用，再逐渐增加剂量，以使胃肠道慢慢适应。第一，就是要从小剂量开始，不要一开始就一次一粒0.5，一天两次，可以先从一次0.25，一天吃两次，一个星期后再逐步加量至一次0.5，最后再加至一次1.0。第二，就是有的病人空腹或饭前吃的时候不舒服，可以让病人饭中或饭后吃。也可考虑用特殊剂型，如肠溶片、缓释片。如果按照以上的方法，还不能耐受的话，就建议还是不要吃了。

8.二甲双胍有一天吃1次的，有一天吃两次的，糖尿病患者怎么选？

一个是看病人的血糖情况，如果吃一次患者血糖都很好，那就选择吃一次；一个是看病人的耐受情况，有的病人不易耐受，就可以小剂量餐后开始服用。

9.二甲双胍有有普通片还有缓释片，如何选择？

一般来说，普通片需要吃二到三次，而缓释片则更方便，通常只需要一天服用一次。有研究表明缓释片的不良反应比普通片更低，如CONSENT研究结果显示，当从二甲双胍普通片转为二甲双胍缓释片治疗后，患者总体胃肠道不良事件的发生率降低了70%，腹泻发生率降低了78%，恶心发生率降低了50%，这说明对于不能耐受二甲双胍普通片的患者，可以选择二甲双胍缓释片作为替代治疗。

10.只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍？

错误。国内外各大主要指南均建议：二甲双胍适用范围广阔，无论患者超重与否。

11.二甲双胍还能减肥？

不完全正确。对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果，但它并不是减肥药，对于单纯肥胖者，没有确切的减重作用。但对于部分患者，它可以起到明显的降低体重的功效。有研究表明，想要达到较好的减重疗效，需要将平均剂量调整到2000-2550mg/d。

12.应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生？

正确。对于糖尿病前期人群，二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。DPP研究证实，通过二甲双胍干预治疗，4年内糖尿病的发生率下降了31%。对于糖尿病前期患者，原则上应该先进行生活方式干预，当强化生活方式干预6个月以上而血糖仍控制不佳或患者存在多重心血管危险因素（比如肥胖、高血压、血脂异常等）时，可以考虑给予口服药（二甲双胍或阿卡波糖或噻唑烷二酮类）帮助改善糖耐量异常，但必须充分评估效益/风险比和效益/费用比。但需要指出的是，在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。

13.二甲双胍适用于1型糖尿病吗？

对于 1 型糖尿病，联用二甲双胍后能够降低 10% 的胰岛素用量，从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。

14.二甲双胍存在肝毒性？

错误。二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。再次强调，这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力，而不是因为二甲双胍有什么「肝毒性」。

二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉, 减少肝糖异生, 增加肌肉对葡萄糖的利用酵解。因此，二甲双胍无肝毒性。

15.二甲双胍存在肾毒性？

错误。二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身对肾功能没有影响，临床上，有些医生一见到「蛋白尿」就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR ≥ 60时无需减量、45-60之间需减量、小于 45时需停用。

二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12~24小时大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍对肾脏没有损害。

16.二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？

不完全正确。虽然二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但「一人有罪、满门抄斩」的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损（eGFR < 45）和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。

17.二甲双胍影响维生素 B12 的吸收？

长期服用二甲双胍可引起维生素 B12 水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素 B12。

18.碘化造影剂检查前后如何正确使用二甲双胍？

对于eGFR＞60的患者，检查时停用二甲双胍即可；对于中度肾功能不全（eGFR在45-60之间）的患者，在注射碘化造影剂48小时前必须停止服用二甲双胍；所有患者在检查完成48小时后且再次检查肾功能无恶化的情况下可以恢复服用。

19.儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍？

目前不推荐二甲双胍用于 10 岁以下儿童，为什么？没用过，不知道；而对于 10 岁以上的儿童，可以用，有证据，很安全。

20.老年糖尿病患者不能使用二甲双胍？

二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药，没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于 80 岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。

21.妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲双胍？

二甲双胍在妊娠期用药分级中为 B 类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。在 GDM 前期也可以通过二甲双胍来预防糖尿病。二甲双胍是除胰岛素之外治疗妊娠期糖尿病的有效选择，且孕早期服用二甲双胍没有增加胎儿重大畸形和新生儿并发症的风险。但我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女。

22.二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物？

对于任何疾病，我们既要遵循指南，更要符合个性化原则。每一类药物均有其独特的作用机制和疗效/不良反应特征。每一位糖尿病患者均有其独特的病情特点。因此，没有任何一种降糖药物能够像万灵药一样适合所有糖尿病患者，治疗方案中的药物选择必须是个体化的。而对于个体患者，从来没有「放之四海而皆准」的最好的药，只有更适合自己的药。在充分的理由和依据下，使用其它任何药物也都是正确、合理的。