男性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）治疗

对于普通人来说再正常不过的结婚生子，到了IHH患者那里，却几乎成了不可能完成的任务，更有许许多多的IHH患者不能结婚生育，造成了一辈子的遗憾。目前治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素 生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。3种方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择，并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

一．睾酮替代治疗：男孩的睾酮替代治疗一般在14岁开始。1. IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg 1次/d～40mg 3次/d，或十一酸睾酮注射剂125mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80 mg 2次/d～80 mg3次/d或十一酸睾酮注射剂250mg肌内注射每月1次；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。2.<18岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗（十一酸睾酮胶丸，40 mg  1～2次/d，3个月），有助于阴茎增大接近同龄人，一般不影响骨龄和成年终身高。3. 口服十一酸睾酮胶丸，以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收，因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食含有一定量脂肪的食物，有助于药物吸收。4. 十一酸睾酮注射制剂为油性制剂，深部肌内注射后，油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血，因此一次注射可维持较高睾酮水平达1个月。5. 疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2～3年后可接近正常成年男性水平。6. 随访：起始2年内，2～3个月随访1次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次随诊，常规体检，包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声检查和前列腺特异抗原（PSA）、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察，警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。7. 副作用：睾酮长期替代治疗可以产生的不良反应包括痤疮或原有的痤疮加重、膀胱刺激症状(尿频)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢进、痛性勃起(与剂量过大有关)、非特异性附睾炎(阴囊或腹股沟部疼痛寒战)下肢水肿、体重增加、红细胞增多(头晕腹痛、腹泻便秘)、过敏反应(皮疹、哮喘神经血管性水肿)、注射局部反应(瘙痒、发红、疼痛)、肝功能异常、免疫力减退(继发真菌感染或其他细菌感染)脂质代谢紊乱和精神障碍(欣快感注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向)。9. 费用：此治疗方案相当于代替睾丸的工作，治疗费用平均300元／月。

二．HCG/人绝经期促性腺激素（HMG）联合生精治疗：1. 适用人群：有生育需求的IHH患者。2. 原理：HCG和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。HMG含有FSH和LH成分。因此，HCG+HMG联合肌内注射，可促进睾丸产生精子。3. 剂量和方案：先肌内注射HCG 2 000-3 000 IU，每周3次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在10．41～17.35nmol/L（300～500 ng/dl）；然后添加肌内注射HMG 75～150 IU，每周2～3次，进行生精治疗。为提高依从性，可将HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌内注射，每周3次。4. 随访：间隔2～3个月随访1次， 需监测血睾酮和β-HCG水平、睾丸体积和精液常规；70％～85％患者在联合用药0.5—2.0年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。5. 疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4ml是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效。6. 疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于3．47nmol/L（100ng/dl）或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。7. 其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。8. 费用：此治疗方案相当于代替脑垂体的工作，治疗费用平均300元／月。

三．脉冲式GnRH生精治疗：IHH并不可怕，关键是要找到最符合生理调节机制的治疗方案，只有这样才能事半功倍，才能让IHH患者获得生育能力，享受到生活应有的幸福和甜蜜，这就是GnRH脉冲治疗。1. 定义：GnRH脉冲治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置，通过脉冲皮下注射GnRH类似物的方式，模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式，从而达到有效刺激垂体分泌促性腺激素，进而促使性腺发育，分泌性激素及配子生成，获得生育能力的方法。2. 组成：GnRH脉冲泵由4个部分构成：含有微电子芯片的人工智能控制系统、电池驱动的机械泵系统、储药器、与之相连的皮下输注装置。3. 适用人群：有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞。看下面三条简单判断：（1）确诊低促性腺性性腺功能低下症；（2）化验单表现LH、FSH、睾酮、或雌二醇偏低，其他正常；（3）戈那瑞林激发试验结果，垂体表现对戈那瑞林敏感；或佩戴GNRH脉冲泵（垂体泵）一月，LH、FSH、睾酮、或雌二醇有明显变化；4. 原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。5. 起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3d后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效；如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。不良反应观察：过敏、活动受限程度、患者接受程度。剂量调整的原则是根据自我性体验(阴茎晨勃、勃起频率；手淫、遗精频率、性欲、性生活质量，生活质量评分)、体格检查(阴毛分布、睾丸、外生殖器发育、乳房发育Tanner评分)、性激素检查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超声的结果进行动态调整，此后，每月随访1次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访1次，依据患者的具体情况调整药物剂量。6. 生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。非隐睾患者2年精子生成率100％。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。根据国内外文献报道，传统人绒促性素(hCG)联合人尿促性素(hMG)治疗男性IHH患者2年生精率约在30%～50%，但患者依从性差，且长期使用可能会出现继发性失效。GnRH脉冲治疗更符合生理模式，在达标率和疗效方面显著优于传统治疗方式；男性患者血清睾酮在治疗24周以后达到有效浓度，晨勃、勃起频率明显增加，性欲明显改善。在治疗108周后，生精率达到92.1%，受孕率达87%。(1)重建下丘脑-垂体-性腺轴，有效模拟青春期启动；(2)男性睾丸体积明显增大，可使隐睾下降至阴囊；(3)更高的精子生成率及质量；(4)表现为胡须毛发生长、喉结突出、骨骼粗大、声音低沉；(5)减少不良反应，提高依从性；(6)提升患者体能、骨密度、性生活满意度。7. 目标：短期目标(≤6个月)：青少年体质性青春发育延迟(CDP)的确诊和诱发青春期启动。长期目标(>6个月)：(1)促进并维持第二性征的发育；(2)恢复生育能力；(3)提高骨密度，预防骨质疏松。8. GnRH脉冲治疗前药物洗脱期：(1)GnRH脉冲治疗前，应停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月；(2)GnRH脉冲治疗期间，尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。9. 终止治疗：(1)所有患者通过GnRH脉冲治疗成功生育后，无再生育意愿者，可终止GnRH脉冲治疗，改为性激素替代治疗维持；(2)在使用24个月后仍无性腺发育的患者应停用GnRH脉冲治疗。10. GnRH脉冲辅助治疗：在GnRH脉冲治疗期间，应补充青春期发育所需的微量元素、合理膳食、适量运动，保持良好的生活方式。患者因缺乏正常青春期性激素剧增的过程，较易罹患骨量减少或骨质疏松症，尤其是对于长期未治疗的患者。GnRH脉冲治疗促使睾酮增加，可显著增加骨密度。但需3年治疗时间才能将骨密度调整至正常，时间长短因人而异。GnRH脉冲治疗期间使用钙剂或维生素D制剂辅助可改善骨密度。11. 缺点：是肚子上一直挂着个针头和泵，还要经常换药、材料，并且GNRH脉冲泵在国内价格3万左右，每个月还要接近1000元的费用。

治疗是终生的，切勿急躁，且每个人的疗效都不尽相同。可以说一百个病友，一百个疗效。有的病友刚治疗几天就有感觉，有的需要要几十天、几个月，甚至更长。无数个人就有无数个差异，无数种治疗效果，造成差异的原因很多： 1、治疗时年龄差距，2、药物敏感度，3、治疗前性征程度差异，4、用药量与用药类型 ，5、遗传或个体的体质差异等等。不同的病友要根据自身不同的身体差异选择适合自己的治疗方法，不要盲目听从。最好的未必是最适合的，但是最适合的就是我们最需要的！