白塞病的新思想、新理论、新观点、新策略、新进展

白塞病的新思想、新理论、新观点、新策略、新进展

 

白塞病（Behçet's disease, BD）又称白塞综合征（Behçet's syndrome, BS）是一种以复发性口腔溃疡为最常见首发症状、逐渐伴发外阴溃疡、结节性红斑等皮肤粘膜病变为基本临床特征，可能选择性发生眼炎、胃肠道溃疡、主动脉瓣返流、静脉血栓、动脉瘤、动脉狭窄、关节炎、神经损害或血细胞减少症等1～2个寡器官损害的变异性血管炎。主要致残病因有失明，主要死因包括神经损害、动脉瘤、肠穿孔和血液受累。随着大数据队列临床研究发现，BD临床异质性很大，临床上更趋向为一种综合征（Behçet's syndrome, BS）。

 

流行病学

 

BS在世界各地均有发病，但远东、中东和地中海沿岸的一些国家更常见。其中，土耳其发病率最高，约80～420 / 100,000。研究已发现在其他亚洲国家，如沙特阿拉伯、伊朗、韩国、中国和日本，该病的发生率在13.5至85 / 100,000之间波动，且在东亚的发病率最高。相比之下，西方国家的发病率要低得多，仅有0.12到0.64 / 100,000。来自BS高患病率国家的移民向低患病率国家迁移时疾病的风险降低。研究发现在德国的土耳其人中，该病的发病率为21 / 100,000，尽管高于整个德国人口的发病率（0.42~0.55 / 100,000），但仍低于其原籍国的发病率。

 

由于患病率较高的地区都位于古丝绸路，本病又通俗命名为丝绸之路病（silk route disease）。国外资料显示，发病年龄为5～66岁，平均年龄为25岁，从发病到临床主要症状全部出现最长需5年。BS在北纬30°~45°亚洲和欧亚人口高发，该地区与“古丝绸之路”重叠，“丝绸之路病”的命名可以传达流行病学意义。“古丝绸之路”之所以这么称呼，是因为在公元前200年中国汉朝开放，中国商人商队的骆驼背着巨大丝绸包裹，呻吟蹒跚在世界屋脊附近的“古丝绸之路”，越过喀喇昆仑山脉。

 

华东医院2012年以来，完成“BS临床路径”全面评估，平均年龄37.43±12.88岁，各年龄段百分比，男/女=1.13:1，平均病程8.29±7.73年。

 

发病机制

 

BS是主要累及口、眼、生殖器和皮肤的慢性系统性炎症性疾病。目前其病因和机制仍未明确。BS发病除可能与病毒、链球菌、结核杆菌、酵母菌等感染因素相关外，遗传因素和免疫学因素更普遍为学者们关注。其发病机制可能为具有一定遗传易感性的个体，在感染等因素的作用下，引起机体免疫功能失调或炎症反应进而导致BS的发生。

 

1、遗传因素：目前BS的发病机制不明。BS同时具有自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的特征。经典免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和环孢素治疗有效，提示自身抗原可能参与BS的发病机制。BS炎症主要是由中性粒细胞参与的，其临床上表现为血管炎症反复发作，秋水仙碱治疗BS有效，两者都支持BS自身炎症性疾病的观点。HLA-B*51:1973年，Ohno对21例日本BS患者及78例对照研究发现，HLA-B51在疾病组中出现的频率更高。1978年进一步证实为HLA-B51，此后很多种族人群调查发现HLA-B51与BS显著相关，相对危险度（relative risk, RR）在1.38-20.70之间。虽然，广泛共识认为HLA-B*51与BS风险有关，但对于HLA-B*51与疾病的关联是由MHC I分子变体本身引起，或者由于区域内其他位点的连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）导致尚存在争议。

 

2、微生物感染：许多细菌和病毒微生物被认为是BS的诱发因素。然而，尚无研究支持单一微生物作为BS特异的病原体。

 

单纯疱疹病毒：华东医院风湿科BS研究小组采用复旦大学基础医学院蔡启良课题组研发的“一种人疱疹病毒型快速定量检测试剂盒”对中国82例确诊的BS患者进行8种疱疹病毒PCR-DNA检测，包括单纯疱疹病毒1型（Herpes simplex virus，HSV-1）、HSV-2、HHV-3、HHV-5，巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）。研究结果显示，BS患者HSV-1感染率为75.61%（62/82），而健康人群HSV-1感染率为15%（6/40）；BS患者HSV-1感染率是健康人群的4倍以上。

 

链球菌：链球菌属（streptococcus）是厚壁菌门乳杆菌目的一种G+球菌，细菌大多呈氧化酶、过氧化物酶阴性，兼性厌氧菌。细胞沿单个轴分裂，故呈链状或成对生长。目前链球菌属包括50余种，大多数不致病或为条件致病菌。虽然传统的分类不能完全满足当前的临床、研究需求，但发现的特征仍在实践中起主导作用。其中A群链球菌亦称草绿色链球菌（S. Viridans），有一定的侵袭力，可产生多种侵袭性酶和外毒素，可产生不同程度的致病性。

 

肠道菌群：肠道是BS累及的主要器官之一，也是人体微生物的重要寄生场所。存在于我们肠道中的庞大的共生微生物群落，已被公认为是人类健康和维持内环境平衡的关键因素。人体肠道稳态需要宿主免疫系统和共生微生物之间的复杂相互作用来维持。在这种共生关系中，正常的肠道微生物群提供具有碳水化合物发酵和消化、维生素合成和促进肠道相关淋巴组织发育以及防止其他病原体定殖的作用，而宿主为微生物群的生存提供生态位和营养。然而，当这种平衡被破坏，并且免疫细胞和微生物之间的交互作用发生改变时，肠道微生物群也能引起自身免疫病。研究发现，BS患者的肠道内某些细菌含量异常，包括罗氏菌属、八叠球菌属、幽门螺杆菌。

 

结核分枝杆菌：华东医院风湿免疫科对BS患者进行T-SPOT.TB检测，根据T-SPOT.TB检测结果分为LTBI组和非LTBI组，两组在性别、年龄及病程上的差异均无统计学意义（表2-4）；LTBI组患者口腔溃疡发生频率、每次发作的数量及溃疡大小均明显高于非LTBI组；LTBI组生殖器溃疡和眼部损害发生率明显高于非LTBI组。

 

3、固有免疫：固有免疫在BS的发病过程中起着重要的作用。固有免疫系统通过病原相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）来感知和处理微生物。固有免疫细胞包括中性粒细胞、天然杀伤（NK）细胞、γδ T细、巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞，炎症小体均参与固有免疫反应活化，继而激活适应性免疫细胞，如T、B细胞。

 

4、T细胞及其细胞因子：T细胞及其分泌的细胞因子，在BS的发病机制中占重要作用。从发病原因上说起，链球菌热休克蛋白中的肽与人类肽之间的免疫交叉反应性可能参与BS的发病机制。不同CD4+T细胞亚群：不同的CD4+亚群产生不同的细胞因子。在特异性促进细胞因子和转录因子的影响下，幼稚CD4+T细胞可能分化为功能性亚群，促进细胞介导和促炎性免疫（Th1，Th17），体液免疫（Th2和T滤泡辅助物[TFh]）或抑制性反应（诱导的Treg）。这些亚群的极化作用不是很强，它们的作用具有相当大的“可塑性”，因此可以在免疫反应的不同阶段将一种细胞类型重新编程为另一种细胞类型。从多个亚群产生免疫抑制细胞因子IL-10。

 

5、Treg/Th17失衡：多种免疫细胞/炎症细胞活化导致IL-1、IL-17、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子过度表达，使炎症反应增强。其中Treg/Th17通路在BS研究较为丰富。Treg细胞通过分泌IL-10和TGF-β介导其在维持机体正常的自身免疫耐受起重要作用，细胞因子TGF-β对于Tregs从初始CD4 +细胞分化是必不可少的，并且对维持Treg体内平衡非常重要；Treg特征性表达的转录因子Foxp3，是自然Treg细胞（nTreg）和诱导型Treg细胞(iTreg)的特异性标记。表达Foxp3的Treg细胞是维持免疫耐受尤其是自身免疫的重要物质基础。Foxp3+T细胞可诱导疾病自身免疫的缓解，通过输入Treg细胞，可以使小鼠BS样症状缓解，并抑制炎症因子表达。Th17细胞通过炎症介质IL-17介导促炎反应。ROR-γt是Th17细胞的特征性转录因子，ROR-γt还通过下调Fas链和IL-2达到抑制未分化的T细胞凋亡程序，促进它们向Th17细胞分化。近年研究显示，IL-23R促进了BS的易感性，IL-23R基因的多态性增强了多种炎症因子，如IL-17、 TNF-α和 IL-6在BS的表达。另外，TNF-α是重要的炎症因子，且大量的研究显示，其与Treg/Th17有着密切的关系，是IL-17的协同分子，在BS发病机制中的作用也被证实。

 

7、外泌体：是一种直径30-150nm的细胞外囊泡，含有多种蛋白质、脂质和核酸等成分，可以介导细胞间的信息传递，参与各种病理和生理过程。已有许多研究发现外泌体中的某些蛋白和miRNA成分可作为肿瘤、自身免疫性疾病及其他疾病诊断的生物标志物。华东医院风湿免疫科研究发现肠BS（IBS）患者的血浆外泌体可以通过激活NLRP3炎症小体诱导肠上皮细胞发生焦亡。此外，通过高通量测序比较了IBS患者与健康人血浆外泌体中miRNAs谱，发现15个差异表达的miRNAs，通过扩大样本量证实miR-141-3p在IBS患者中表达下降，而miR-122-5p、miR-150-3p、miR-183-5p、miR-224-5p和miR-342-5p表达上调，且活动性IBS患者较稳定性IBS患者也升高，且与BS的疾病活动评分呈正相关，这提示循环外泌体中的miR-141-3p、miR-122-5p、miR-150-3p、miR-183-5p、miR-224-5p和miR-342-5p可能具备作为IBS疾病活动的生物标志物潜能。

 

临床特征与表型分类

 

BS是一种病因不明、以血管炎为病理基础的多脏器受累的系统性疾病。1930～1937年，Adamantiades和Behçet首次报道“眼-口-生殖器三联征”，提出本病是一个独立疾病，与中国东汉张仲景描述的“狐惑病”相似。Knapp（1941）用Behçet的名字命名本病，患病率较高的地区都位于古丝绸之路，由此，BS又通俗称为“丝绸之路病”。但是，这种疾病不仅限于这些地区的人群。丝绸之路病是一种不明原因，好发于男性青壮年，以口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为临床特征的，累及多个系统的慢性疾病。病情呈反复发作和缓解交替过程。部分患者遗有视力障碍，少数因内脏受损死亡外，大部分患者的预后良好。

 

1、最常见首发症状

 

BS最常见的首发症状为口腔溃疡（98%），临床实践发现，诊断标准中口腔溃疡≥3次/年，但问诊时患者根本记不清，如果以每个月为单位问诊口腔溃疡发作频率，则患者容易回答，华东医院BS数据库口腔溃疡频率：口腔溃疡每个月均发作占71.66%，每2-3个月发作25.68%，每季度发作1.82%，从未发生口腔溃疡0.49%。这是诊断白塞病应该非常谨慎，必须有外阴溃疡、结节性红斑或葡萄膜炎。

 

既往多数学者这样描述BS“一种以口、眼、生殖器为主要特征表现的临床综合征”。在2011年我国BS诊断指南中，BS开始被描述为“主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾、附睾等器官”。

 

既往描述口腔溃疡发作每年 ≥ 3次定义为“复发性口腔溃疡”。但实际上，每年3次的发作频率或许过于低估BS口腔溃疡的发病频率了。笔者所在研究组统计了1899例BS患者，虽然发现多数患者溃疡复发频率无法预测，但在没有药物干预的情况下，口腔溃疡可每周、每月甚至数月发作一次，而每年发作几次病人基本无法回忆。而且口腔溃疡累及范围广泛，涵盖唇、舌、牙龈等黏膜，可以反复出现在扁桃体上而被误认为“长期不愈”的扁桃体炎。

 

口腔溃疡：为最常见的首发症状，其他皮肤粘膜损害依次出现。而血液系统、心血管和神经系统作为更为严重的器官损害相对少见。内脏损害中，血管病变较早发生。神经损害最晚长达10年左右。这些繁杂多样的临床特点为BS诊断带来了极大困难。

 

因此，BS症状第一个时间特点就是很难预测“发作时间”的“复发性”口腔溃疡。在明确BS首要时间特点后，有学者也基于BS的指南定义提出第二个关于时间的疑问，BS是否都是“口-眼-生殖”三联征？即BS的一系列临床症状是否为同时出现？答案是否定的，BS临床症状发生时间遵循了一定规律。即多数患者常随着时间的延长，逐步呈现多种多样的脏器损害。在这些临床症状中，以口腔、外阴溃疡为代表的皮肤损害往往是最先出现的，而以脏器损害为首发表现极为罕见。值得注意的是这些症状常因为表现为“自限性”而被忽略，进而导致患者无法获得及时的诊治而导致进一步的疾病损害。

 

在BS首发症状口腔溃疡出现2年后，结节性红斑、假性毛囊炎等症状逐步出现，但此时多数患者并未获得明确诊断或有效治疗。随着病情进一步进展，在第4~6年间逐步形成典型的“口—眼—生殖”三联征。此时，也正是因为多数患者逐渐表现为书本上的典型“三联征”症状，患者获得了有效治疗。但其中仍有一部分患者因为过于严重的炎症反应疾病呈现进一步变化，在首发症状之后的7~10年期间逐步累及更为重要的器官，比如心脏、血管、脑、肠道，病情逐步加重。因此，在这里可以总结出BS第二、第三个时间特点，即以“多数”以口腔溃疡为首发症状，各脏器损害随着疾病进展逐步发生。

 

综上所述，BS口腔溃疡、外阴溃疡和皮肤损害不但发生率高，出现时间也较早，在复发过程中可作为主要评判依据。眼、消化道、心脏、大血管、神经系统等损害除发生率较低外，出现时间也较晚，可作为疾病进展的重点事件。

 

2、临床表型诊断

 

随后，逐步发现，BS并非仅仅“眼-口-生殖器三联征”，一系列的内脏损害依次被发现，神经损害（1957年，Wadia N）、腔静脉血栓（1964年，Ishii M）、肠溃疡（1972年，Empey DW）和肺动脉瘤（1980年，Oyama T），2012年，Chapel Hill正式将BS归类于变异性血管炎。

 

近10年来，复旦大学附属华东医院对大样本BS住院患者进行一系列临床观察、化验、超声、磁共振、CT、内窥镜检查发现，BS可以分为：皮肤黏膜BS（Mucocutaneous Behçet's syndrome, MBS）、眼BS（Ocular Behçet’s syndrome, OBS）、肠BS（Gastrointestinal Behçet’s syndrome, GIBS）、心脏BS（Cardiac Behçet’s disease, CBS）、血管BS（Vascular Behçet’s syndrome, VBD）、神经BS（Neuro- Behçet’s syndrome, NBS）、血液BS（Hematological Behçet’s syndrome, HBS）和关节BS（Articular Behçet’s syndrome, ABS）共8个相对独立的临床表型，其中，皮肤黏膜BS为基本表型，其他各表型之间存在相互依赖和相互排斥的复杂关系。

 

3、器官受累选择性

 

华东医院管剑龙教授通过多年临床经验总结，逐步将BS症状进行归纳，形成8个临床表型。逐步将BS临床症状按累及人体结构进行划分，方便了BS临床症状的理解与记忆，也是目前最新的临床表型分类。因此，BS并非以往定义中认为各脏器受累可无限重叠，而是具有选择性，由此也引入BS“选择性”特点。BS脏器累及并非随机出现而是遵循着一定规律，各脏器累及概率完全不同，皮肤黏膜损害发生频率最高，九成以上的患者都会累及皮肤黏膜。通过数据也可以发现，所谓“口－眼－生殖”三联征的眼和生殖器溃疡发生率并没有想象的多，仅70%左右的人群表现出外阴溃疡，眼部累及更是仅有12%左右。而血液系统累及明显更少，仅2.3%。因此，BS临床症状发生频率不均衡，即有常见临床表现和罕见临床表现之分。另一方面，器官损害之间组合也存在其独特特征，眼型与肠型罕见同时存在；血液型常与肠型共存；而关节型、血管型无特别累及特点，可与任何其他表型重叠。

 

4、寡器官受累特征

 

在风湿病学领域中，描述关节或脏器累及数目时常运用单、寡、多等量词来描述。笔者统计了华东医院近年大部分住院BS患者脏器累及特点发现主要局限于“寡器官数目”。重新审视BS定义“可能选择性发生眼炎、胃肠道溃疡、主动脉瓣返流、动脉瘤、动脉狭窄、静脉血栓、关节炎或血细胞减少症等1~2个寡器官损害”时，可以发现BS症状具有以下两个空间特点：一个是“选择性”器官损害，另一个则是“寡器官”损害。本团队大数据队列发现BS单纯皮肤黏膜表型大约占43.2%，寡器官56.5%，其中，2器官43.8%，3器官12.7%，多器官仅占0.34%。

 

5、BD新概念的由来

 

通过对比我国西医BS定义的演变，重新再回过头看BS最新的定义描述“一种以复发性口腔溃疡为最常见首发症状，逐渐伴发外阴溃疡、结节性红斑等皮肤粘膜病变为基本临床特征，可能选择性发生眼炎、胃肠道溃疡、主动脉瓣返流、静脉血栓、动脉狭窄、动脉瘤、关节炎、神经损害或血细胞减少症等 1~2 个寡器官损害的变异性血管炎”，BS临床症状发生在时间和空间方面具有以下特点：

 

（1）BS以口腔溃疡为最常见首发表现，易反复且出现时间无法预测，早期急性症状具有“自限性”。

 

（2）BS临床症状并非一次出全，而是随着病情反复逐步发生，病程延长，心血管、中枢神经和胃肠道等严重脏器损害逐步浮出水面。

 

（3）BS脏器损害具有性别倾向性，眼型、心脏型中男性多见，血液型中女性多见。

 

（4）BS脏器损害具有“选择性”，例如，眼型与肠型罕有同时累及，血管型与关节型可与任何其他表型共存，从而导致了临床上的8个相对独立的表型形成。

 

（5）按BS脏器累及数目计算，是以“寡器官”累及为主要特点，系统性、多器官损害极少。

 

临床诊断与鉴别诊断

 

BS是一种以急性炎症发作为特征的全身性血管炎，几乎可以影响人体的全身各处血管。其中皮肤黏膜表现是BS的标志，其较早发作提示预后较差。复发性口腔溃疡的大小和排列各不相同，生殖器溃疡反复发作，可遗留疤痕，皮肤病变多变，而针刺反应阳性较低，但对BS诊断很重要。

 

复旦大学附属华东医院率先提出BS分型精准治疗。BS分型需要一系列指标评估，包括临床症状、口腔溃疡、外阴溃疡、结节性红斑、眼炎、其他内脏受累等的特点，结合相应内脏器官的化验、超声、磁共振、CT、内窥镜检查结果，甚至诊断性治疗观察，根据每个病人的具体情况而定。

 

BS分类、诊断标准由于没有特异性病理诊断和实验室检查，BS的诊断基于临床标准并需排除其他疾病。即使BS器官损害具有高度异质性，其诊断仍具有挑战性。目前，已经有16种BS分类和诊断标准。第一个标准是Curth在1946年提出的。直到1969年，才出现了另外两个标准，即Hewitt和Mason＆Barnes标准。 1971年，Hewitt修改了他的标准。1972年，日本BS研究委员会提出了新标准。1974年，Hubault和Hamza，其后是O'Duffy提出来新的意见，但尚未达成共识。因此，1990年，由BS国际研究组7国提出了新标准，这些标准显示出高特异性，但敏感性低。结果，提出了其他标准，包括伊朗传统标准（1993年），伊朗分类树（1993年），Dilsen修订标准（2000年）和韩国标准（2003年）。2004年，成立了一个由27个国家/地区组成的国际团队，两年后，他们提出了BS的国际标准，并在德国，中国和伊朗使用。2012年，Chapel Hill对1990年的标准进行了修订，并提出了新建议。诊断是通过复发性口腔溃疡（每年复发3次以上）加上以下任意两项来做出的：生殖器周期性溃疡（留下疤痕），眼部病变（前葡萄膜炎，后葡萄膜炎，玻璃体浑浊，在裂隙灯检查视网膜血管炎），皮肤病变（结节性红斑，假性毛囊炎或丘疹性病变，青春期后且未使用皮质类固醇的患者中的痤疮样结节）或针刺反应阳性。尽管如此，鉴于BS诊断的困难，应排除其他可能的鉴别诊断。

 

BS的诊断主要是根据临床症状及临床检测进行综合诊断。口腔溃疡常为急性发作或最早期的症状，其他部位损害往往陆续出现，表现比较完全时较易确诊，但若不注意损害特点及以后的反复发作病程，易误诊为其他疾病；慢性发作病例，由于各部位损害往往分别发生或因症状不典型而易造成漏诊。因此，只有仔细询问病史，了解各部位的各种常见损害及其特点，结合BS长期发作与缓解的慢性病程进行综合分析，才能减少误诊和漏诊。

 

目前，临床通常采用国际BS研究组于2014年发表的诊断标准，本标准2008年完成，2013年刊登在皮肤病相关杂志，该分类标准可能在以下方面需要改进。1、分类标准中口腔溃疡≥3次/年，临床发现患者根本记不清，如果问诊中，询问每个月或几个月口腔溃疡发作频率，患者容易给出回答。

 

2、本团队大数据队列发现BS单纯皮肤黏膜表型大约占43%，其次为寡器官受累，多器官仅0.34%。

 

3、肠溃疡：日本和韩国专家建议将肠溃疡加入诊断标准之一，本团队研究发现肠溃疡确诊前无症状者达61.54%，常规检查肠镜对无症状肠溃疡具有重要临床意义。眼BS与肠BS重叠仅0.76%，临床上对于没有腹部症状的葡萄膜炎患者，没有必要进行肠镜检查。

 

4、心脏损害：皮肤黏膜表现不典型，但以主动脉关闭不全为心脏主要损害，术后瓣周漏、再经常反复手术，预后极差，围手术期控制BS的炎症和术中选择正确的手术方式非常重要。

 

5、血液异常：年龄较大、女性多见、骨髓增生异常综合征、肠溃疡，特别是8号染色体异常的具体机制认识不足。

 

临床诊断注意要点

 

BS的诊断具有挑战性，目前，缺乏针对BS的特异性诊断试剂，通常以“眼-口-生殖器三联征”为基础，结合其他临床症状综合判断，排除其他类似疾病来确诊BS的诊断。

 

1、临床哲学思维

 

BS的本质是寡器官损害的变异性血管炎，复发性口腔溃疡、逐渐伴发外阴溃疡、结节性红斑等皮肤粘膜病变为早期基本表现，感官即能感知；眼炎、胃肠道溃疡、主动脉瓣返流、静脉血栓、动脉狭窄、动脉瘤、关节炎或血细胞减少症等深层次现象，要靠临床思维才能把握是否与BS相关；而失明、神经损害、动脉瘤或肠穿孔则是BS本质的最终原形毕露。

 

长期口腔溃疡的折磨，以及看病预约困难、工作时间受到影响，或者路途遥远不熟悉，往往导致患者到网上搜索自己相关的症状。但是，真正能够搜到本质的往往很少，大部分搜索到的是的一些表象或者五花八门的假象。所以，运用互联网的时候，一定要防止误诊、误治，尤其是网上广告铺天盖地，包治百病的大都存在问题。

 

风湿免疫科和皮肤科医师对BS的认知率较高、较准确。病人自己运用互联网搜索也大大提高了认知率，但经常误判。其他一些科室，对BS认知率较低，尤其在手术科室。运用动态的、全面的、普遍联系的临床辩证思维，仔细询问病史，了解各部位的各种损害及其特点，结合长期发作与缓解的慢性病程进行综合分析，才能减少误诊和漏诊。

 

2、口腔溃疡特异性

 

发作频率：许多BS诊断标准强调，口腔溃疡每年发作3次以上。笔者发现，一般人很难回忆起，类似回忆一年感冒几次、腹泻几次，BS患者也很少或者无法回忆每年口腔溃疡发作了3次、4次还是具体多少次，大部分叙述口腔溃疡经常发作，每月发作几次、此起彼伏几乎不间断或几个月发作一次。

 

形态位置：口腔溃疡为圆形或者椭圆形，大小不一，周边红润，表面覆有白苔，可累及口唇粘膜、舌头和牙龈，且溃疡与溃疡之间的黏膜多正常颇具特异性。一般一周左右愈合，个别咽喉部深大溃疡，可延缓一个月以上不愈合。注意BS口腔溃疡的诊断应该由医生亲自观察或者患者提供清晰照片更可靠。

 

伴随症状：口腔溃疡常为BS最早期的症状，并逐渐伴发其他症状。若突然同时发生眼炎、口腔溃疡、外阴溃疡或者皮肤红斑一系列症状，一般不考虑BS，此时应重点排查天疱疮或者副肿瘤性天疱疮。

 

3、外阴溃疡

 

由医生观察到或患者诉说外阴部阿弗他溃疡，并且常遗留瘢痕，应该包括肛周溃疡。注意区别生殖器感染、炎症，甚至肿瘤经常误认为溃疡发作。

 

4、皮肤病变

 

结节性红斑和多形性红斑特异性强，而假性毛囊炎或丘疹性脓疱则一般，青春期痤疮不应该被认为BS的皮肤病变。

 

5、眼睛炎症

 

最常见的是全葡萄膜炎、后葡萄膜炎或网膜血管炎。单纯前或中葡萄膜炎很少。而睑板腺囊肿（霰粒肿）、结膜炎、角膜炎甚至干眼症不属于BS的特异性眼部病变。

 

6、肠溃疡

 

肠溃疡约占内脏器官损伤的1/4，肠溃疡60%以上没有任何前期临床症状，如果不进行消化道内窥镜检查，常因突发肠穿孔、肠出血或者急腹症才明确。目前，BS诊断标准中不包括肠溃疡，忽视了肠溃疡的诊断价值。

 

回盲部溃疡：为克罗恩病、肠BS、肠结核和淋巴瘤一系列疾病共同的临床表现。临床上能够透过现象看到本质，鉴别诊断并不困难。例如，克罗恩病是一种全消化道疾病，100%累及消化道，病理改变为非特异性炎性肉芽肿。而BS则是一种变异性血管炎，可累及多个脏器的全身性疾病，肠溃疡仅约14%，且二者诊断标准迥然不同。

 

7、心血管受累

 

以下肢静脉血栓最常见，其次是动脉瘤、动脉狭窄。BS合并心血管受累多为年轻人难治性高血压、心肌梗塞和脑卒中的常见原因。

 

8、神经损害

 

BS最晚出现的系统损害，包括脑实质、脑血管和精神症状。其中，精神症状不容忽视，表现为经常哭笑无常，但记忆力减退不明显。

 

9、针刺反应

 

很多人惧怕导致该检查很难实施，所以2014年BS国际标准中，针刺试验列为非必需的BS诊断标准，针刺试验加1分，但是，对没有做针刺试验者，不知道阳性还是阴性者评分就不公平。

 

10、自身抗体

 

BS细胞免疫原发性或者继发性异常，结节性红斑为典型Ⅳ型变态反应。BS体液免疫异常不明确，且缺乏特异性自身抗体。

 

11、急症手术

 

青年人突发阑尾炎、肠穿孔或肠出血，急症手术后发热、腹腔渗液、创口化脓；主动瓣反流，心力衰竭，心脏瓣膜置换术，动脉瘤支架术后，创口不愈合者，建议仔细询问口腔溃疡等病史，化验血沉、CRP等炎症指标，应重点排查BS。

 

鉴别诊断思路

 

临床上，回盲部溃疡这一个词就常常激发一系列联想，包括肠BS、克罗恩病、肠结核和淋巴瘤等，任何一种疾病的诊断和鉴别诊断，不要只盯着一个症状，例如肠溃疡这一点，要动态的、全面的去认识疾病的本质，结合每种疾病的分类标准进行借鉴。

 

BS诊断主要是根据临床症状及临床检测进行综合诊断。口腔溃疡常为急性发作或作为最早期的症状出现，其他部位损害往往陆续出现，表现比较完全时较易确诊，但若不注意损害特点及以后的反复发作病程，易误诊为其他疾病；慢性发作病例，由于各部位损害往往分别发生或因症状不典型而易造成漏诊。因此，只有仔细询问病史，了解BS各部位的常见损害及其特点，结合长期发作与缓解的慢性病程进行综合分析，才能减少误诊和漏诊。临床同时发生口、眼、生殖器及皮肤症状者，重点注意与以下疾病鉴别。

 

治疗原则

 

治疗目的在于控制症状，防治重要脏器损害。BS的临床病情表现不同，各种类型治疗选择药物应有所侧重。患者不同时期疾病严重程度有变化，应及时调整药物或剂量。治疗方案应该根据不同患者病情实行个体化、精准化、分型治疗及中西医结合治疗。

 

BS是一种高度异质性的疾病，因此，治疗方案需要高度个体化，并尝试BS中西医结合诊治。复旦大学附属华东医院率先提出BS分型精准治疗，效果显著。BS分型需要一系列指标评估。BS可以分为：皮肤粘膜型BS（口腔溃疡、外阴溃疡、结节红斑）、肠BS（肠溃疡）、眼BS（葡萄膜炎、视网膜血管炎）、血管BS（动脉瘤、动脉狭窄、静脉血栓）、心脏BS（主动脉瓣关闭不全）、神经BS（包括精神）、关节BS以及血液BS（血细胞减少、MDS）。BS治疗选择中全身用药主要注意几个方面。

 

1、沙利度胺：一般25-50mg，每晚一次，与强直性脊柱炎等比较，耐受量较小。

 

2、糖皮质激素：高度个体化，不能按照SLE使用

 

3、免疫抑制剂：环磷酰胺注意卵巢抑制副作用；环孢素不适合神经损害；甲氨蝶呤、雷公藤和白芍总苷维持期可以选择等。

 

4、生物制剂：英夫利西（眼病、肠病、脑病）临床效果显著，注意感染和肿瘤副作用；阿达木单抗一般剂量可能不足、日本学者建议BS肠溃疡剂量加倍，我们临床应用初步显示临床效果增加；依那西普适合轻症者；而托珠单抗对神经和眼睛BS可能有效。

 

5、jak抑制剂：托法替布和巴瑞替尼对BS葡萄膜炎、血管和心脏表型初步显现良好的临床效果。

 

6、秋水仙碱与非甾体抗炎药比较，对关节炎和结节性红斑更有效。

 

7、抗凝剂：阿司匹林和低分子肝素，华法林适合血管支架或心脏瓣膜术后，但肺动脉瘤禁用。

 

8、抗结核：活动性结核病大约占2%，需要四联抗结核药物专科治疗，而潜伏性结核感染约占 28.6%，仅需雷米封0.3，每日一次，疗程4个月或联合利福霉素0.45，每日一次，疗程3个月，没必要多联抗结核病药物。

 

9、外科手术：突发肠穿孔、大出血，造瘘，心脏瓣膜病等，需要多学科协作。