【重磅推出】男科学百年变迁：聚沙成塔，集腋成裘

基金项目：上海市新兴前沿技术(SHDC12015122)；国家自然基金面上项目( 81671512)

作者单位：200080 上海交通大学附属第一人民医院泌尿中心（李铮、李朋、郑军华、夏术阶）；上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科（宋鲁杰）上海市第一人民医院男科李铮

百年巨变，沧海桑田。一百年前的男科学像一粒粒细小的沙子，分散在外科学、妇产科学、解剖生理学、心理学或精神卫生等领域。百年后的今天，男科学这门研究男性生殖系统疾病防治机制的学科，聚焦男性健康的科学巨塔与丰碑，已经矗立在世界医学科学之林。在过去百年中，男科学从基于生物医学-疾病模式，简单了解精子、睾丸、阴茎勃起的生理活动与前列腺疾病；发展到现在基于社会-心理-生物医学模式，从系统医学-精准治疗角度，探讨男性健康尤其生殖健康防治规律。1969年，国际男性学协会成立，1976年其更名为国际男性学学会，之后我国将男性学重新命名为男科学。1995年，中华医学会男科学分会正式成立。1996年上海医学会男科学分会成立。21世纪是男科学大发展的时期。2014年中国医师协会男科医师分会成立，2016年亚洲男科学协会在上海改选并换届成立，同年成立世界华人男科医师协会。专门研究男科学的学术杂志包括《中国男科学杂志》《中华男科学杂志》、Asian Journal of Andrology相继出版发行。上海、北京、广州分别建立独立的男科专科、男科中心、男科学研究所、男科学重点实验室等临床科研机构。在上海医学会成立百年华诞的今天，笔者回顾男科学百年发展演变历史，探索未来男性健康的方向。

1．精子发生、显微男科学与男性生殖医学

1677年荷兰人列文虎克用自制显微镜发现了精子距今已340年开启了男科学的征途。1688年Regnier de Graaf确定这些精子来自睾丸。1841年Kolliker证实精子由于睾丸生精小管中的细胞分裂而发生。1850年Leydig发现在睾丸生精小管之间，即睾丸间质存在睾丸间质细胞，即能够合成分泌睾丸酮的Leydig细胞。1865年Sertoli证明在睾丸生精小管中存在非生殖细胞，这些体细胞对睾丸生精小管中的精子发生起关键支持作用，而被称为支持细胞。20世纪另一个重要发现是Young与Belonoshkin提出的附睾的重要作用，即精子由睾丸产生，之后必须经过在附睾中的成熟，才能获得运动与受精能力[1]。

20世纪的男科学研究发现，睾丸生精小管中的精子发生，是在下丘脑-垂体-睾丸性腺轴的调控下，生精小管中的支持细胞-管周细胞与睾丸间质细胞，构成严密调控的生精微环境。在这个微环境中，精子发生经历三个阶段：精原细胞增殖、精母细胞减数分裂和精子形成。进一步研究发现，精原细胞中的精原干细胞（spermmatogonia stem cells, SSCs），可以分化为B型精原细胞，进一步分化形成精母细胞[2]。李铮、何祖平研究团队[3]将从隐睾患者获得的人SSCs经体外培养分化，形成具有受精发育功能的精子细胞。有关人SSCs的体外培养体系的不断完善，将实现人类精子的体外成熟培养，为无精子症的治疗提供新途径。科学家们还发现，SSCs具有多向分化潜能，可以分化为心肌细胞、肝脏细胞与神经细胞，可以将其用于治疗心脑血管疾病或其他代谢疾病，进一步拓展了SSCs的临床应用[4]。

 20世纪人口快速增长，催生了我国计划生育研究的迅速发展，我国在男性节育领域所取得的两项成绩举世瞩目。在20世纪六七十年代，中国首先开展棉酚多中心临床与实验研究，证实棉酚具有相对安全的男性节育作用[5]。其导致的低血钾与不可逆性无精子症值得进一步研究。相比世界卫生组织（WHO）主导的十一酸睾酮男性节育的研究[6]，我国独立开展的棉酚研究应用范围更广、参加人数众多。我国另一项著名的男性节育研究是李顺强创立的直视钳穿法输精管结扎术。该项技术经Goldstein与Philp S. Li（李石华）引进至北美地区，成为北美开展最多的泌尿男科手术之一。上海市作为计划生育培训基地，多次主编计划生育技术教材与举办计划生育技术与并发症防治的培训班，为男科学在中国的发展培养了一支基本骨干队伍[7]。

在显微外科技术用于神经外科与断肢再植之后，美国医学家将其引进至男性不育的治疗，逐渐发展形成显微男科学。目前显微男科学主要包括精索静脉曲张显微结扎术、睾丸显微取精术、输精管-附睾显微吻合术、输精管-输精管显微吻合术、保留睾丸生精小管的睾丸肿瘤切除术。研究证实，外环下切口精索静脉显微结扎术配合睾丸拖出处理精索外静脉，被认为是目前精索静脉曲张的标准治疗。睾丸显微取精技术，是继睾丸穿刺取精术、睾丸活检取精技术之后的技术突破，可以使过去没有希望获得精子生育子代的男性不育患者享受天伦之乐。输精管-附睾端侧套叠吻合技术与输精管-输精管多层显微吻合技术，被证明安全有效，可以让男性不育夫妇通过自然妊娠生育子代。在PhilipS. Li（李石华）的不懈努力下，近十年我国上海、北京、广州、武汉等地的显微男科学有了长足发展，已经筹办多个显微男科培训中心。在显微男科领域，我国男科学工作者，提出输精管-附睾逆向单针吻合技术、精索静脉曲张睾丸拖出并静脉剥脱术、无精子症三步取精术等丰富了男性不育显微外科的治疗。

华人科学家在男性生殖医学领域所做的基础与临床研究为世人瞩目。1951年华裔科学家M.C. Zhang（张明觉）与Austin，根据精子需要进入女性生殖道一段时间才能受精的现象，分别提出精子获能概念，并完成兔体外受精成功，为1978年英国诞生第一例试管婴儿奠定实验基础。2001年张永莲在国际上首次发现了与附睾内在防御系统相关并与精子运动直接相关的防御素基因Bin1b。这些研究为中国男科学的崛起,吹响了进军世界男科学领先地位的号角。

百年来，男性不育辅助生殖技术的的治疗发生了数次革命。20世纪五六十年代，基于液氮为冷冻源、甘油为冷冻保护剂的精子冷冻技术，用于临床。以此为依托，人类精子库在美国、丹麦、澳洲等国逐渐建立，冷冻精子用于男性不育的治疗。20世纪七八十年代我国上海、湖南、青岛、北京等相继建立人类精子库，开展捐献者精子捐献，精子超低温冻存后实施人工授精，这可称之为第一次男性不育辅助生殖治疗的革命。

1992年男性不育的辅助生殖治疗发生了第二次革命。将单精子显微注射卵母细胞，使其受精，获得受精卵后，体外培养获得胚胎后移植于子宫生育子代。这项革命性技术，使严重少弱畸精子症患者能够生育生物学子代。而显微男科学的建立，可以使无精子症患者，在显微镜下获取发育相对正常的生精小管，显微获取精子后实施卵母细胞质单精子注射，可以称之为第三次男性不育治疗的革命。对于无精子患者进行治疗，获取少量精子或手术找到稀少、甚至单个精子，进行男性生育力保存，该技术极大推动了男性不育的迅速发展[8-9]。

2.男性性功能障碍、勃起机制与康复男科学

男性性功能障碍包括勃起障碍、射精障碍、性欲异常等。过去的100年，对于阴茎勃起血流动力学机制与射精控制的神经递质的认识，是男科学发展的里程牌。古希腊哲学家亚里士多德曾认为阴茎勃起是空气的注入。直到1504年达·芬奇观察到，勃起是血液充盈阴茎海绵体的过程。20世纪的一系列研究证实，一氧化氮（NO）作为神经递质调控阴茎海绵体平滑肌舒张[10]，导致动脉扩张、阴茎海绵窦血液增加；同时由于剪切机制，阴茎静脉回流减少，加之阴茎与会阴部肌肉的收缩，加强勃起硬度。这些研究，直接促进了磷酸二脂酶5型抑制剂（PDE5i）的发现。阴茎海绵体血管活性药物注入海绵体诱导阴茎勃起成功，随后形成以罂粟碱、前列腺素E1、酚妥拉明等为代表的系列药物，结合多普勒超声评估海绵体血流动力学机制，成为现代勃起障碍治疗学的理论基础。

既往男子性无能被称为“阳萎”或“阳痿”，其科学界定不确切，并且带有歧视性贬义。直到1992年，美国国立卫生院经专家讨论，采用阴茎勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）一词代替阳萎。ED是目前最常见的男性性功能障碍。美国麻省男子增龄研究(MMAS)报道[11]，40～70岁男性ED患病率达到52％。国内调查显示40岁以上的男性ED患病率为46.2％。据估计到2025年，全球将有3.22亿男性遭受ED困扰。

某些器质性因素, 如内分泌紊乱、脊髓或周围神经损伤、药物影响及衰老所致的勃起困难, 称为器质性ED。心理因素引起的ED, 称为心因性ED。通过病史询问，体格检查和实验室检查，辅以特殊检查(罂粟碱试验、夜间阴茎勃起试验，阴茎血流彩色多普勒超声、阴茎海绵体造影、阴部诱发电位、海绵体电活动单电位分析等)可以确定ED的类型。

随着人类对勃起神经递质和海绵体平滑肌功能等有关阴茎勃起机制研究的进展，历史上出现了许多经典的ED治疗手段，主要有：20世纪70年代的Master性感集中训练法、阴茎假体置入术；20世纪80年代的阴茎海绵体内血管活性药物注射法、真空负压缩窄装置等；20世纪90年代的尿道内给药、显微血管重建、阴茎假体置入和西地那非等药物口服等。上述治疗方法虽然存在不良反应、并发症及禁忌证等诸多弊端，但在一定的历史时期内产生了积极的影响。

PDE5i类口服药物的问世为ED 治疗提供了强有力的武器。自1998年3月美国FDA批准治疗ED的第一个PDE5i类药物——西地那非上市后，全球ED的治疗有革命性变化，其总体有效率达70%~80%。西地那非可以调控环磷酸鸟苷（cGMP）的降解，促进NO诱导的阴茎海绵体舒张，可以用于治疗勃起障碍。之后一系列选择性PDE5i被用于临床，如他达拉非、伐地那非等[12]。

近年来的研究发现，体外低能量震波治疗( low-intensity extracorporeal shockwave therapy，LI-ESWT)具有促血管形成的特性，从而赋予了其治愈血管源性ED的可能。2010年以色列的研究团队借鉴其在心血管疾病中的方案，首次将LI-ESWT 应用于对PDE5i起反应的血管源性ED的治疗，并证实了其有效性和安全性[13]。

干细胞治疗作为一种潜在的能够改善或恢复勃起功能的方法，是当前ED研究的热点。脂肪源性干细胞( adipose-derived stem cells，ADSCs) 是近年来从脂肪组织中分离得到的一种多能干细胞。其具有来源广泛、对机体损伤小、低免疫原性且具有自我更新和多向分化潜能等优点，因此，ADSCs在干细胞治疗ED中备受关注。Haahr等开展了阴茎海绵体内注射自体ADSCs 治疗前列腺癌根治术后ED的Ⅰ期临床试验。17例患者中的8例恢复了勃起功能且能完成性交。该临床试验证实了人阴茎海绵体内注射自体ADSCs的安全性及自体ADSCs 治疗前列腺癌根治术后ED的有效性[14]。

目前，ED的治疗理念已从传统的心理－生理模式，转变到社会－生理－心理模式，从认为心理因素占主导地位，到积极寻找致病因素，对因治疗，心理为辅的治疗模式。口服药物治疗(PDE5i)、真空装置疗法、冲击波疗法已成为ED的首选治疗，而阴茎假体置入技术为上述治疗失败的患者提供了有效的选择。干细胞及基因治疗发展迅速，方兴未艾，有望为各种难治性ED提供新的选择。

对于射精障碍（早泄、不射精症）和性欲障碍的研究，以及脑科学迅速发展，为治疗射精障碍奠定了基础。从抗抑郁药治疗早泄的研究中，逐渐认识到五羟色胺在射精控制中发挥关键作用。临床证实，达泊西汀作为五羟色胺再摄取抑制剂，可以阻断射精反射快速产生，进而增加男性的射精控制力。选择性背神经切断术对某些外周性早泄有一定治疗作用。但对不射精症和性欲异常的认识还相对滞后。将性功能障碍的治疗发展成为康复男科学，需要男科学家的共同努力。

3.前列腺精道相关疾病与微创男科学

前列腺与精囊腺作为男性生殖系统的重要腺体，其分泌液体是精液的重要成分，而精道远端的复杂解剖生理特点的逐渐认识，都使人们对前列腺炎、良性前列腺增生症与前列腺癌、射精管梗阻等有了重要进展，现逐渐演变为微创男科学，主要有下列特点。

首先规范评估前列腺炎与指南共识建立：由于生活方式的改变，老龄化社会的到来，前列腺炎发病率逐渐升高。前列腺炎是多种疾病的综合征，而将其分为若干类型进行处理。从单纯抗生素治疗，到多种方法的综合治疗。各类标准评估方法逐渐用于临床，使其疗效不断提高。

其次，良性前列腺增生症从开放手术演变为微创手术：近百年来，前列腺增生手术治疗，从开放手术已经演变为经尿道电切、激光前列腺剜除术[15]。不但强调前列腺的完整切除，而且重视术后创面修复与性功能康复。

第三，前列腺癌从控制疾病升华为男性健康维护；上个世纪以睾丸去势等内分泌疗法为主治疗前列腺癌，逐渐过渡到现在强调早期诊断与规范化手术；从开放手术如解剖性前列腺癌根治术，过渡到腹腔镜与机器人辅助的前列腺癌根治术；从过去单纯强调切除肿瘤，到保护尿控功能，尤其重视男性性功能康复。

第四，对精道远端疾病，从所知甚少，到形成专家共识。对于男性精道远端疾病的血精或梗阻性无精子症，过去所知甚少。男科学工作者逐渐发展成为依托精道镜进行远端精道的诊断与手术操作，去除影响血精因素，重建精道[16]。随着我国男科学工作者的努力，血精处理与精道镜技术专家共识已经编撰完成。

4. 阴茎疾病、整形和预防男科学

阴茎疾病包括包皮过长、包茎、阴茎癌、阴茎硬结症、阴茎畸形或变性手术。一百年来，对阴茎疾病本身的认识已经演变到性传播疾病预防与肿瘤预防。如包皮环切术，不仅仅是消除阴茎包皮炎性反应或防治阴茎癌的发生，已经认识到这种外科手术，是预防艾滋病等性传播疾病的外科疫苗。美国康奈尔大学Philp S. Li（李石华）在WHO课题资助下，开展多中心商环包皮环切术预防艾滋病传播的临床研究[17]。对阴茎包皮腔微生物群的研究，逐渐认识到与女性宫颈癌等女性生殖器肿瘤防治，都可发挥益处。

对阴茎硬结与弯曲矫正、阴茎再造，基于整形外科理念，充分利用各种生物材料，一系列新的手术不断出现。阴茎外科学已经发展为基于整形外科与预防理念为前提的男科学重要部分。

5. 雄激素、男性更年期、抗衰老与健康男科学

百年男科最大的改变之一是认识到男性也有更年期。从早年提出的男性雄激素部分缺乏症（PDADM）；到男性迟发型性腺功能低下症（LOH）[18]。这些理念的改变，不只是文字的不同，而是健康男科学的雏形。从抗衰老视角，探讨男性更年期、男性性腺激素，意义将更加深远。

6. 展望

从20世纪到21世纪的百年发展，男科学发生了华丽转身。首先，这不再是仅仅重视男科疾病的学科，这是重视健康的科学。应从社会、全球的视野，看待男科学，看待健康问题。如进行前列腺疾病的手术治疗，不但考虑治愈疾病本身，还要思索恢复患者的性健康与生殖健康。其次，对男科疾病强调预防为主，必须从生殖遗传、控制环境污染、改善不良生活方式入手，进行男性疾病的诊疗，不但是恢复精子的数量，更要重视质量，一切为了生育健康孩子。第三、男科学从过去的开放手术，到微创手术、显微手术、整形手术，以及康复手术，将男科学发展为微创男科学、显微男科学、整形男科学与康复男科学。第四、重视干细胞研究，近十年中国科学家等基于干细胞体外培养体系，在“人造精子”领域取得重要进展，为精子体外培养最终用于临床奠定基础[19]。基于临床样本库流行病学资料，深入开展男性生殖遗传与表观遗传研究[20]，为男性不育精准治疗、生育健康子代提供理论基础。男科学的一切研究，都是为了健康男科学，为了男性健康事业。

参考文献

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