全面认识胃食管反流病：知己知彼，百战不殆

1背景

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）为胃内容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和/或肺导致的一系列症状、终末器官效应和(或)并发症的一种疾病。据估计44%的美国人口受到GERD不适症状的影响。GERD患者医疗资源需求更多，工作缺勤率更高，日常生产力下降。据估计，有频繁GERD症状的患者的医疗保健系统的成本用增量式的健康效益成本估计为每年230亿美元，超过非GERD患者的95%[1]。亚太各地区的GERD也是常见病，其发病率低于欧美地区，约为3.9%~25%不等，但正处于明显的上升趋势已成为共识，而超重或肥胖是导致GERD发病率上升的可能原因[2]。中国人民解放军火箭军总医院胃食管反流病中心胡志伟

GERD的临床表现极具异质性，以其表现的复杂性可称为胃食管喉气管综合征[3]。从轻度症状到更复杂的疾病表现，其疾病谱系相当广泛。从临床表现上可有典型症状和不典型症状（包括食管外症状），又可以根据GERD症状负担而分为症状散发性和症状频繁或持续性的患者，根据症状的加重和减轻因素可表现为有规律性和无规律性；由于发病年龄不同，中老年发病为主，而部分患者为早发型。从检查结果来看又有非糜烂性GERD和糜烂性GERD，以及更为复杂的消化性狭窄、食管溃疡、或Barrett食管等；检查发现有明显的贲门松弛、食管裂孔增大乃至食管裂孔疝（hiatal hernia，HH）等解剖学改变，则胃食管反流可能与这些器质性病变密切相关；若进一步行pH-阻抗检查，则GERD又可分为病理性反流、食管高敏感、以及功能性烧心或胸痛。患者对质子泵抑制剂（proton pump inhibitor， PPI）治疗的反应差异明显，多数患者PPI治疗非常敏感，但仍有一大部分患者仅有部分疗效或疗效不佳，成为PPI难治性GERD；长期存在的GERD症状和胃肠道与神经系统的内在联系，使部分GERD患者有心理不耐受的表现，可导致合并焦虑和/或抑郁状态以及睡眠障碍，从而进一步加重了患者的痛苦程度和社会负担。各GERD亚型随患者自身状况的改变已经治疗的干预亦可发生变化和相互转化（表1）。所以对于每一例患者均需要从多个维度对患者GERD进行评估才能对患者有个体化的精准认识，结合现有的各种抗反流手段，进而采取有效的精准治疗。

临床特点、检查发现和患者对治疗的反应可将患者纳入不同的GERD亚型

胃食管GERD的临床亚型

评估方式

典型 ⇌ 非典型

症状调查

症状偶发性 ⇌ 频繁性 ⇌ 持续性

症状调查、PPI治疗

规律型 ⇌ 无规律型

症状调查、PPI治疗

早发型 ⇌ 中老年型

症状调查

非糜烂性 ⇌ 糜烂性、狭窄、溃疡、Barrett食管

胃镜

功能性 ⇌ 器质性

胃镜、造影、测压

单部位 ⇌ 多部位 ⇌ 全身

症状调查、胃镜、24小时反流监测

病理性反流型 ⇌ 高敏感 ⇌ 功能性烧心和胸痛

24小时反流监测

PPI敏感性 ⇌ PPI难治性

PPI治疗

心理耐受 ⇌ 合并心理障碍

心理调查

单纯型 ⇌ 合并型（胆汁反流、功能性胃肠病）

症状调查、胃镜、胃肠功能、24小时反流监测、造影、测压

原发性 ⇌ 继发性（胃肠排空障碍、胃或食管术后、自身免疫性疾病）

病史、胃镜、胃肠功能、24小时反流监测、造影、测压

2胃食管反流及其症状的发生机制

胃食管反流反流的发生与终止取决于抗反流防线与反流进攻能力之间的平衡。

2.1 第一道防线：抗反流屏障各组成部分可阻止反流进入反流通道。

胃食管交界区的抗反流屏障是一个有赖于多个因素的复杂解剖学区域：下食管括约肌 平滑肌产生的腔内压力、膈肌脚产生的腔外压力、胃食管结合部（Gastroesophageal junction，GEJ）的顺应性、膈食管膜的完整性（将下食管固定于膈裂孔）、以及胃食管形成的“阀瓣”，该构型有赖于保持His角为锐角和一段腹段食管（该锐角由食管和胃大弯构成）[4]。当胃食管压力梯度超过抗反流屏障，促使胃内容物向食管近端逆流时可造成胃食管反流（GER）。反流的趋势依赖于抗反流屏障各组成部分出现障碍，而受影响的抗反流组分越多则GER也会更严重。向近端移位进入膈裂孔则产生了 “I型” 或 “滑动型”食管裂孔疝，从而造成多种抗反流组成部分出现障碍，所以此时有HH患者较无HH患者有更多的GERD发生率、反流症状和食管炎也不足为奇[5]。下食管括约肌一过性松弛（TLESR）也是GERD患者最常见的反流机制，约65％-82 % 的反流事件是TLESR所致。由吞咽诱发的下食管括约肌松弛以及腹腔收紧和/或深呼吸所致的反流所占的比例较小[6]。研究发现在胃扩张时合并HH的GERD患者较无HH者或对照组TLESRs更为频繁，该现象还与HH的大小直接相关[7]。研究显示所有患者无论是GERD患者还是正常对照膈裂孔处是最不可扩张部位，而GERD患者GEJ的顺应性明显高于正常对照。有趣的是，所测量的GEJ的顺应性和胃镜下贲门阀瓣分级的相关性差[8]。这表明膈裂孔不但可出现横向障碍，而且可有纵向障碍。根据流体和开口直径的关系，GEJ的顺应性越高则更易反流，而且反流量更大。根据泊肃叶定律半径是影响流体的主要参数，而长度则与流量成反比的影响力要小。HH患者的LES的长度、GEJ的高压带和腹段食管长度均相对较短[9]。腹段食管承受着腹腔内产生的外部压力，也是阀瓣的关键组成部分，因为体内研究显示腹段食管越长，产生反流所需的压力梯度越高[10]。所以，出现HH时，变短的LES和腹段食管可能进一步加重了抗反流屏障障碍。如同水通过向上的喷嘴，当患者的下食管括约肌功能受损较轻，反流需要较高的压力差才能突破阻力，而该情况下反流物较少但更容易呈喷射状进入食管，进而形成高位反流，如果再突破上食管括约肌则为食管外反流。这就解释了食管外症状患者的胃镜及反流监测更容易呈现阴性结果[11]。

GERD患者较非GERD患者有更高的HH合并率，据估计高达 50%至90 %的GERD患者有HH，而没有GERD症状和体征的患者合并HH的比例降低。然而各研究中的HH的诊断方法（胃镜、造影和测压等）和诊断标准（往往要求GEJ-CD的分离距离大于2cm），以及GERD的定义（如，症状、食管炎和pH检查异常）有所不同。在某些研究中GEJ为轻度纵向移位的患者可能被纳入正常组或非HH组，然而这种微小HH不应被忽视。一个研究微小HH（0.5cm-2cm）的研究显示了这种GEJ轻度障碍的重要性，研究发现微小HH的患者糜烂性食管炎和Barrett食管较正常对照更普遍[12]。

HH的存在还可能影响GERD症状的样式。如，合并HH的患者可观察到更普遍的GER相关性食管外呼吸道症状（如，咳嗽或声嘶），并且可能更容易出现夜间症状[13]。与不合并HH的GERD患者相比，合并HH的患者更可能在每日一次的抗酸治疗时仍有症状和食管异常酸暴露，故需要更高的剂量以及维持治疗[14]。另外，不但是HH的有无，而且HH的大小也是发生Barrett食管乃至食管腺癌的危险因素[15]。并且Barrett食管向高级别不典型增生或腺癌发展也与HH的大小相关[16]。Barret食管抑酸治疗或射频消融后粘膜转复不良也与HH的存在相关[17]。

在食管腔内位于His角处有一块脊状组织看起来可以起到“阀瓣”的作用，而有助于防止GER。Hill 等描述了该“阀瓣”，而且还做了一个研究支持了这个概念，该研究在尸体标本上证实了该“阀瓣”的抗反流功能[4]。I和II级阀瓣在正常对照中较为常见，而III和IV 级阀瓣在GERD患者中较为常见。他们的研究显示如果应用得当，该分级方法可准确预测GERD患者的状态。另一个研究显示该阀瓣分级法与增大腹压的运动时的食管酸暴露增加具有相关性（III和IV级阀瓣患者的酸暴露高于I和II级患者）[18]。而且，这些发现被证明是独立于LES压力降低的。Hansdotter 等研究显示Hill 分级对于GERD的诊断价值略高于传统的胃镜下HH评价（齿状线上移距离）[19]，由于内镜观察者往往更注重消化道黏膜的病变而忽略对贲门形态的细微改变的观察，然而贲门形态的细微改变（如功能或形态学松弛）可能是HH形成的早期表现，到成为符合内镜标准的HH往往是一个渐进和连续的自然过程，对于GERD患者极为重要，故GERD的胃镜检查对贲门形态的着重详细描述和评估是非常必要的（图1）。

对于合并HH以及重度食管炎，剂量通常需要加倍，因多数停药后容易复发，通常需要PPI长程维持治疗。存在明显GERD症状和疝相关症状的HH还具有抗反流手术指征[20]。本中心一组476例HH患者,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型HH分别占90.8%、1.1%、5.9%和2.3%。HH修补术加胃底折叠术后平均随访4.4年,手术总有效率为95.5%,胃食管反流典型症状评分和哮喘症状评分下降率分别为76.9%和71.4%。HH抗反流手术能有效控制GERD的典型症状及哮喘症状,并且安全性良好[21]。远端胃切除，胃代食管食管颈部吻合术后56.4%有食管炎，胸内吻合术后88.6%右食管炎，其中75.6%为重度食管炎。尽管所有患者都服用抑酸药，仅35%的患者有效[22]。可见该手术对反流屏障的严重破坏，故采用抗反流吻合方法和加做抗反流装置非常必要[23]。理论上抗反流手术治疗对于客观反流的控制要优于药物。要获得最佳的手术疗效则患者的选择是至关重要的。PPI至少有部分反应、胃镜和pH检查有客观反流发现的患者手术疗效更佳；那些有GERD症状但无客观反流证据，或表现为不典型症状的患者应谨慎选择；反流监测症状相关性指数和48小时pH检查以及pH阻抗等更精确的检查可为选择患者提供更多有价值的参考信息；食管消化性狭窄患者手术治疗疗效更佳，较药物治疗减少了需要扩张的次数；对于Barrett食管患者，手术治疗可非常有效的控制症状和酸反流。至今尚未能证实抗反流手术是否可预防Barrett上皮向不典型增生和癌症转化，然而有些报道提示手术治疗对短段Barrett食管有预防意义[24]。

图1： Hill分级和抗反流术后对应的胃镜下和腹腔镜下胃食管交界区的解剖学形态，从Hill分级I级到IV级展示了胃食管交界区从松弛到HH形成的演变过程，以及抗反流手术对解剖学的恢复情况。A1-A4：I级—胃小弯顶端正常而突出的组织边缘或褶皱，紧紧包绕内镜；B1-B4：II级—存在皱褶，但围绕镜身间断开闭（通常与呼吸相关）； C1-C4(尚未达到胃镜下HH标准)和D1-D4(已达到胃镜下HH标准)： III级—皱褶不明显且膈裂孔自由开放，可见或不可见HH；E1-E4：IV级—皱褶消失，可见大的HH（如，齿状线上移），食管开放。F1-F4：抗反流术后解剖学形态与Hill分级I级相似，且可见抗反流折叠瓣形成。

2.2第二道防线：反流通道的清除能力、耐受性、感受性、局部反应和全身反应。

反流物进入食管后可引发食管的继发性蠕动，在粘液和重力的协同下对反流物进行廓清还回胃内。反射的完整性，食管蠕动的有效性，以及反流物的形态、量、高度、成分等均可影响食管廓清功能。食管动力障碍被认为是GERD的重要病理状态之一，对酸反流的廓清能力影响最大[25]。食管动力障碍导致的食管廓清障碍延长了反流物与食管的接触时间从而在非心源性胸痛中起重要作用[26] ，GERD患者在进行幽门螺杆菌根除后可出现食管酸暴露增加和远端酸清除延迟[27] ，这可能是少数患者在幽门螺杆菌根除后GERD症状加重的原因。研究显示HH患者食管动力障碍者更加常见，提示食管酸暴露和食管动力障碍（远端收缩低幅以及食团无效传输或障碍）的关系与是否存在HH相比更为密切[28]。当出现HH时食管的酸暴露增加，但这不仅仅是因为上述的抗反流结构缺陷所致。不但有更多的反流和酸通过GEJ，而且还因为HH患者食管的酸清除能力也得到了损害[29]。研究发现在健康志愿者中酸袋均位于GEJ下方，在小HH（<3 cm）患者中，酸袋多数位于GEJ下方（84%），但是在大HH（>3 cm）患者中有一半的患者在检查过程中（2小时）酸袋总是延伸到橫膈之上，而90%的患者的酸袋至少间断移动到橫膈上方。另外，所有这三组患者的TLESRs次数相似，然而那些有HH的患者更有可能出现酸反流（大的HH比小的可能性更大）。当酸袋位于橫膈上方时发生TLESR 则更可能导致酸反流。所以有大HH和酸袋位于橫膈之上的患者据发现有更大的酸暴露。多因素回归分析提示是否存在HH和酸袋位于橫膈上方是食管酸暴露的统计学显著性危险因素，而酸袋与鳞柱上皮交界处的距离是酸反流的保护性因素[30]。

某些结缔组织病可累及食管蠕动功能及反流清除能力从而引起或加重GERD，其中系统性硬皮病多侵犯内脏器官。临床上表现为雷诺现象、皮肤硬化萎缩、黏膜损害及多内脏病变。约80%系统性硬化症有消化系统受累，消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最为常见，肛门、直肠次之，约50%的患者有胃食管反流和吞咽困难等食管受累的表现[31]。GERD症状明显并发症重的患者可能需要长期使用高剂量的质子泵抑制剂等抗反流药物治疗 [32]。由于患者食管廓清能力差等原因，常导致反流症状控制不佳和食管炎长时间不愈合[33]。若内科治疗失败、药物治疗有效但患者要求进一步积极治疗、合并HH或有明显食管外症状则有手术治疗适应征[34]。

反流物进入食管后可引起食管黏膜的损伤和刺激性症状，内镜检查和pH-阻抗检测可区分出，糜烂性GERD（约30%）、真性NERD（约40%）、酸过敏感食管（约20%）、非酸过敏感食管（约15%）和功能性烧心(约25%)[35]。食管对反流的黏膜耐受和感觉耐受往往不同，其中有明显的反流暴露但没有明显症状的患者为食管的感觉耐受性增高。而酸过敏感食管、非酸过敏感食管和功能性烧心者为食管的感受耐受性减低。

食管感觉高耐受性者可表现为“静默反流（silent reflux）”，一大部分患者有多次的酸反流，但仅少部分有烧心的主诉；据估计不超过5%的酸反流事件会产生症状[36]。无症状的食管炎在不同地区的胃镜检出率不同，瑞典为12.1%，意大利8.6%，中国6.1%，另外亚洲6个国家为1.6%~ 22.8% [37]。多数关于无症状反流的研究发现好患者仅为轻度食管炎多见，但纵向研究发现其中极少数患者可发展成为严重食管炎和Barrett食管[38]。而主要表现为食管外症状的患者的气道虽然敏感性较低但食管感觉耐受性往往较高，如哮喘中对于不同哮喘严重程度和检测方法，无症状性的酸反流的发生率约为10%-62%不等[39, 40]。约75%胃食管反流相关性咳嗽患者的无烧心等症状[41]。故食管外症状更容易导致胃食管反流的漏诊。

国内的一项研究显示年轻人患者的GERD症状较老年患者症状表现更为频繁严重程度更大，提示年龄越小对GERD感觉耐受性可能越低从而对生活质量影响越大[42]。食管高敏感是引起食管反流等症状的原因之一。内镜检查无黏膜病变而且酸暴露在正常范围但症状的相关概率和/或症状指数阳性的烧心症状被定义为食管高敏感。外周与中枢敏感化被认为是食管疼痛和高敏感的重要机制，甚至生理量的酸亦可以导致症状的发生，造成慢性的更持久的症状。其机理包括心理因素、中枢神经对传入信号处理的改变、食管信号传导通路的改变、神经分布改变、神经递质及神经肽的含量及其受体表达的改变、自主神经功能改变、黏膜上皮超微结构改变等。内镜阳性患者中的20 %和NERD 患者对抑酸药物治疗反应不佳，这些症状可能很大程度上由食管高敏感所引起[43]。对于这类患者的治疗除了抑酸治疗之外降低神经的敏感性乃至心理干预则非常重要。当烧心或胸痛症状胃镜和反流检查均为阴性结果时被认为是功能性烧心，研究显示功能性烧心患者的感觉敏感性也是增高的，同样存在内脏高敏感[44]。食管高敏感和功能性烧心是两种发病机制及临床特点不同的异质性疾病,但临床上有时很难区分食管高敏感和功能性烧心。多数情况下食管高敏对PPI的反应性要明显优于功能性烧心。另外，功能性烧心合并其他功能性胃肠病和心理障碍的比例更高[45]，临床上应加以重视。

当GERD形成食管高位反流，甚至突破上食管括约肌高压带构成的咽喷嘴，形成不同形式经咽喷洒，即3S现象（spilling、spraying、spurting），造成反流物微吸入，从而导致呼吸道即刻激惹和后继高敏状态，乃至防御功能完整性的破坏。通过神经反射途径或免疫炎症途径诱发或加重呼吸道症状（哮喘和咳嗽等）或疾病[46]。许多食管外反流患者胃食管反流的量和持续时间可在正常范围内，无食管症状和食管炎，较食管黏膜上皮耐受性更低的喉黏膜上皮还是出现了损伤。对于食管，1 d出现50次反流都是正常的。但在咽喉部，1周出现3次反流就可产生有意义的病理改变[47]。这种易感性可能是此病普遍存在且常规治疗效果欠佳，严重影响着人们的健康与生活质量重要原因。对于咽喉部症状的患者，当合并有典型的GERD症状且通常对PPIs有良好的反应时对抗反流的疗效最佳[48]。该亚组的患者术后症状缓解的可能性是仅有咽喉部症状的患者的两倍[49]。同样，直接喉镜发现有杓间区粘膜和真声带异常的患者对抗反流治疗反应良好[50]。高剂量PPI的长程治疗可作为反流性哮喘初始治疗，对于PPI治疗不能停药或仅部分疗效的患者可进一步抗反流手术治疗亦可取得良好的疗效[51]。

Diaz等通过健康问卷和生活质量问卷对GERD患者进行调查显示38.3%的患者存在心理问题，并且这类患者生活质量较差[52]。相比正常人群，GERD患者患者合并单纯焦虑心理障碍增加了3.2倍，合并单纯抑郁心理障碍增加了1.7倍，而合并焦虑和抑郁心理障碍增加了2.8倍，提示焦虑抑郁等心理障碍和反流症状显著相关[53]。Kimura等研究显示，相比对PPI反应良好的患者，对PPI仅部分有效的患者心理健康状况评分明显降低，焦虑抑郁评分及睡眠质量评分显著更差。非糜烂性GERD和需要双倍剂量PPI的更容易出现部分有效。表明GERD症状持续、PPI部分疗效的患者心理耐受能力低且睡眠障碍越明显，反之心理耐受能力越低，症状感受性越明显，对治疗的满意度越低[54, 55]。对于心理评估存在焦虑和／或抑郁状态的GERD患者，在PPI治疗的同时进行抗焦虑／抑郁药物治疗，可提高药物治疗的成功率和满意度[56]。而抗反流手术GERD症状控制良好的同时还可改善部分患者的焦虑和抑郁评分，然而术前焦虑和抑郁评分较高的患者负面影响手术效果的评价，故合并严重心理障碍的患者选择手术应谨慎[57]。

2.3第三道防线：抗反流屏障恢复能力和全身调节能力。

超过2／3健康婴儿都曾有过胃食管反流（GER）症状，当其引起一系列不良反应及并发症时则称为GERD。可表现为拒食、反复呕吐、体重增长不良、易激惹、睡眠障碍、常出现呼吸系统症状（上呼吸道感染、喘息）、吞咽困难（吞咽疼痛）、弓背体位（特别是进食时），进食时有哽噎、咳嗽、恶心等症状。胃食管反流多为婴儿的正常生理现象，随肠道的发育到10～12月龄时降至5%以下，但严重者亦可造成不良后果[58]。儿童（1岁~18岁）GERD的发病率较低，据报道在欧美国家每1000人每年的发病率为0.84例和5.4例不等。对于儿童和青春期的患者，强调了解全面的病史，识别早期症状，和彻底的检查。儿童患者的症状，如头痛、腹痛、和/或夜间咳嗽通过2周后的生活方式的调整后仍不能得到满意的缓解者，可从经验性治疗获益[59]。除非合并有食管裂孔疝等解剖学问题，多数年轻患者通过药物治疗的预后良好。GERD的发病率在50岁之后的中老年出现高峰，老年患者的抗反流药的使用率、反流性食管炎、Barrett食管乃至食管肿瘤均的发病率均明显高于非老年患者。另外，老年GERD的表现更不典型，症状严重程度更低，但黏膜病理更为严重。与非老年患者相比，老年患者的食管动力和解剖学障碍（如HH等）更严重，唾液分泌减少，肥胖率更高，以及老年患者的合并症（如糖尿病、帕金森病等）及合并症用药（如减压药等）更多，这与人体衰老过程是一致的。这些均是老年患者GERD发病率高且病情较重的可能原因[60]。

GERD被逐渐认识到在很多患者中是一个慢性疾病。就其发病机制而言，胃食管反流的发生与胃肠排空障碍、食管廓清功能障碍、频繁的下食管括约肌一过性松弛、下食管括约肌松弛，乃至HH的逐渐形成等有关[61]。在个体患者中则以上述一种或几种机制为主，轻度的或偶发的反流症状患者抗反流机制相对完整，症状多为一过性的或自限性，多为生活饮食相关。但任何一种机制如果较为严重，则多不可逆，并且GERD多为中老年发病，各抗反流更能有减退的趋势，自身恢复能力有限。另外，GERD还与肥胖明显相关，提示肥胖对胃食管交界区的抗反流机制有破坏作用，而减肥有助于GERD的控制[62]。系统研究显示，GERD人群经过1-22年的随访相当大比例的患者症状如前、更差或仍需抑酸治疗，持续性GERD在“有并发症的GERD”（基线为合并反流性食管炎或Barrett食管）中的平均比例为65%，在“符合定义的GERD”（基线为至少每周都有症状，症状中到重度，经医师诊断为GERD，且食管pH检查为阳性）中为70%，在“症状性反流”（基线为更宽松的症状标准，如包含每月都有症状和轻度症状）中为34%。 若取终点指标为“需要治疗”，“有并发症的GERD”为64%，“符合定义的GERD”为77%。若终点指标为“患者报告有症状”，则 “符合定义的GERD”为98%，“症状性反流”为34%。故“症状性反流”的患者慢性化的可能性相对要低，这和“症状性反流”中包含了轻度的患者有关。反流性食管炎6个月到5年的平均复发率在安慰剂组中为75%，在PPI治疗组中为28%[63]。而症状轻微、偶发或无并发症的患者可短期内得到缓解，且不易复发。然而中至重度症状和/或有并发症的GERD患者症状常常持续数年，所以寻求可长期使用且安全性高的治疗方法非常重要。质子泵抑制剂一天两次，连用4到8周，用于治疗反流症状，可有效90%患者的酸反流，而对约25%患者的症状控制无效[64]。 对于症状持续、有并发症和生活质量低的患者，抗反流手术的远期成本效益比可能优于药物治疗[65]。对于GERD症状持续的患者，腹腔镜胃底折叠术在7年或8年后的成本效益比开始超过PPI治疗。[66, 67] 对于年龄超过70岁的老年患者，腹腔镜抗反流手术仍能取得满意的疗效[68] ，老年患者的手术安全性和疗效与年轻患者相当，故不能轻易拒绝高龄作为手术对象[69]。

2.4反流物的进攻能力：

反流物的有害成分包括，胃酸、消化酶各种食物成分，如果合并十二指肠胃反流则可增加胆汁和胰酶等成分。正常人餐前胃液的pH值为1~2，餐后不但酸度更高，而且容易在食物上方形成高酸液区，成为“酸袋”，而形成的酸袋非常靠近贲门，故患者往往在餐后症状加重[70]。十二指肠胃反流的反流物为包含胆盐、胆汁酸和胰酶的碱性液体，其中和胃酸的程度取决于反流入胃的量，当患者同时存在胃食管反流，则形成了十二指肠胃食管反流。胆汁混入反流物中比单纯胃液反流的损害性更大，并且和Barrett食管的产生密切相关[71]。 系统研究发现体GERD患者的食管内胆的胆酸浓度明显高于正常对照，食管胆酸的暴露亦可诱发GERD症状，在高浓度或合并酸反流时尤为明显，并且胆汁还可进入气道引起食管外表现。而PPI对部分GERD疗效不佳也可能和反流物中含有胆汁有关。体外和体内实验均表明胆酸可刺激鳞状上皮和Barrett上皮产生炎性介质（如IL-8和COX-2）和氧化应激、DNA损伤和细胞凋亡，胆汁成分可改变鳞状上皮的基因表达促进肠上皮化生，甚至进一步癌变[72]。目前使用的抗反流药物，如PPI，促动力药，黏膜保护剂，以及中和胆汁的药物均衡影响反流物的进攻能力而起抗反流作用。国内的数据显示，多数患者对PPI治疗反应良好，但仍有37.9%的患者可被认为是PPI难治性GERD[73]。而对PPI反应不佳的可能原因包括：对药物治疗方案缺乏依从性，胃肠功能受损，胃排空障碍，夜间胃酸爆发性分泌和药物快速代谢。还有非酸性胃内容物的反流（如：胃蛋白酶，胆汁酸和胰酶等）食管的机械扩张或感觉神经痛觉增敏。以及未经纠正的贲门明显松弛和HH。故某些患者需要进一步调整药物和/或纠正解剖学障碍。

胃排空延迟在GERD患者中也较为常见，且糜烂性GERD患者较非糜烂性GERD患者的胃排空时间明显延长[74]。Gourcerol等研究发现胃排空延迟可增加餐后液体/混合反流事件，并且需要调整抗反流治疗方式[75]。胃轻瘫则是更严重的胃排空障碍，表现为严重的恶心、呕吐、嗳气、腹胀和腹痛等而检查没有发现机械性梗阻。虽然原因不明但多认为与胃肠自主神经功能紊乱有关[76]。胃轻瘫的常见原因包括糖尿病胃病（29%）、迷走神经损伤（如手术等）（13%）和原发性（36%）[77]。胃排空障碍引起胃食管反流的机制包括胃扩张导致下食管括约肌松弛，食物潴留导致胃液过度分泌，以及胃内容物增多导致的胃内压过高[78]。对于合并胃排空障碍的患者使用促动力药物、止吐药、控制异常血糖、停用阿片类药物以及饮食调整是非常有必要的[79]。

3 小结

GERD的主要发病部位为胃食管交界区，但GERD往往还涉及多个器官和系统乃至全身情况，在对个体患者进行诊治时应同时考虑该患者疾病可能涉及的方方面面，才能进一步启动精准而全面的治疗。