妊娠与类风湿关节炎
2022年08月19日 3785人阅读
类风湿关节炎(RA)男女发病率之比为1∶（2～4），中青年女性是类风湿关节炎的好发人群，许多女性患者在病程中会经历1次或多次妊娠。与普通人相比，类风湿关节炎女性患者的生育能力受损，受孕时间延长，受孕率降低，且存在妊娠后疾病活动的风险。
为什么妊娠影响病情？
研究发现，女性激素因素在类风湿关节炎的发病过程中起了重要作用。女性怀孕、生产、母乳喂养、更年期或使用外源性类固醇，如口服避孕药（OCs）或激素替代疗法（HRT）等都会导致激素环境发生变化，致使女性免疫系统紊乱。
怀孕期间，由于胎儿抗原和高水平的雌激素、孕激素和人绒毛膜促性腺激素的影响，患者促炎和抗炎机制重新平衡，48%~65%的类风湿关节炎妇女在妊娠期间病情可以改善。
但大部分妊娠期间病情稳定的患者，多在分娩后疾病活动度提高。几项回顾性研究发现，产后疾病活动度加重风险在62%~90%，产后第12周左右风险最高。这是由于免疫细胞，细胞因子模式和激素的变化。如，产后8周对Teff细胞产生TNF和IFN-γ的抑制作用较弱；催乳素水平的增加可以激活B细胞，抑制调节性T细胞功能；孕酮迅速撤退也可能是分娩后病情活动风险增加的诱因。
类风湿关节炎遗传吗？
类风湿关节炎的发病与遗传有一定的关系，但并不是引发疾病的唯一因素。该病的病因与发病机制尚未完全明确。类风湿关节炎不属于遗传性疾病，但家族聚集性是RA的强危险因素之一。从20世纪50年 代后开始的以双胞胎、一级亲属、多病患家系等为研究对象的研究显示，RA的遗传度约为20%～60%，在类风湿关节炎患者家族中，类风湿关节炎发病率比一般人群高2~10倍。这是可能是由于遗传与环境因素等的共同作用。
得了类风湿可以生育吗？
虽然孕期用药不规范或疾病活动进展等很多情况可能会导致早产或流产的发生，但目前RA女性患者流产率是否增高尚存在争议。普遍认为，对于患有类风湿关节炎的育龄期女性患者，若病情稳定是可以怀孕的。在备孕时及妊娠期间，应至少每3个月监测一次疾病活动度并维持较低疾病活动度。
病情稳定的类风湿关节炎本身不会对胎儿造成影响，但母亲患有继发性干燥综合征或血清化验抗SSA抗体阳性，则可能导致新生儿狼疮，这是类风湿关节炎患者在怀孕前要高度重视的。
妊娠用药注意事项
类风湿关节炎疾病活动对胎儿存在一定的不良影响，因此对患者进行妊娠评估、咨询和管理非常重要。对于育龄女性患者，在有备孕计划时就要停用可能影响性腺功能的药物。
对于非甾体抗炎药，妊娠前3个月及妊娠后期必须严格限制使用，妊娠中期必要时可以使用。哺乳期间最好使用半衰期短的药物，如布洛芬等。妊娠期间或妊娠前1年禁止使用细胞毒药物，如甲氨蝶呤、环磷酰胺等，金制剂、青霉胺、中药制剂雷公藤等也最好不用。
欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2016年指出：甲氨蝶呤、来氟米特、霉酚酸酯和环磷酰胺由于证实具有的致畸性，需要在受孕前停药，且在母乳中有一定的蓄积作用，也禁止在哺乳期间使用；激素不会导致婴儿先天畸形率增加，泼尼松或甲泼尼龙可以在整个妊娠期间以最低有效剂量维持，但高剂量和在妊娠晚期使用会增加妊娠期糖尿病和妊娠期高血压的风险；柳氮磺吡啶（每日剂量最高2000mg）、羟氯喹（每日剂量200~400mg）、硫唑嘌呤（最高达2mg/kg·d）和环孢素被证明在怀孕期间可以安全使用。在生物制剂中，肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）研究较多，使用较广泛，安全性较高，可以在孕早期和孕中期使用。但在为育龄妇女选择TNFi时，需要考虑分子结构和半衰期。EULAR在2019年指出：可以在整个孕期持续使用TNFi，首选依那西普或培塞利珠单抗，且可以同时母乳喂养。
因此，有生育需求的类风湿关节炎女性患者必须重视疾病，积极治疗，控制病情，注意用药，但也不要过分焦虑。在有妊娠计划时，患者应该及时主动与风湿科、内分泌科及生殖科医生沟通，避免因计划外怀孕导致的病情加重及妊娠不良结局等情况，共同保障患者及胎儿的健康。
参考文献
[1]阎小萍主编；张淑芳总主编；卫生部合理用药专家委员会组织编写.类风湿关节炎与强直性脊柱炎合理用药300问第2版.北京：中国医药科技出版社,2013.09.
[2]李蓉，马丹，张莉芸.类风湿关节炎女性患者妊娠的研究进展.中华风湿病学杂志，2021，25(03):202-206.
[3]FörgerF,VilligerPM.Immunologicaladaptationsinpre-gnancythatmodulaterheumatoidarthritisdiseaseactivity[J].NatRevRheumatol，2020，16（3）：113-122.
[4]GötestamSC,HoeltzenbeinM,TincaniA，etal.TheEULARpointstoconsiderforuseofantirheumaticdrugsbeforepreg-nancy，andduringpregnancyandlactation[J].AnnRheumDis.，2016，75（5）：795-810.
[5]LauCS,ChiaF,DansL，etal.2018updateoftheAPLARrecommendationsfortreatmentofrheumatoidarthritis[J].IntJRheumDis，2019，22（3）：357-375.
[6]张晓英,靳家扬,何菁,甘雨舟,陈家丽,赵晓珍,刘佳佳,尤旭杰,李雪,郭建萍,李小峰,李静,李茹,栗占国.类风湿关节炎患者风湿病家族史特征及临床意义[J].北京大学学报(医学版),2019,51(03):439-444.
[7]SammaritanoLR,BermasBL,ChakravartyEE，etal.2020AmericanCollegeofRheumatologyGuidelineforthemanagementofreproductivehealthinrheumaticandmusculoskeletaldiseases[J].ArthritisRheumatol，2020，72（4）：529-556.
[8]LauferVA,ChenJY,LangefeldCD,etal.Integrativeapproachestounderstandingthepathogenicroleofgeneticvariationinrheumaticdiseases[J].RheumDisClinNorthAm,2017,43(3):449-466.
为什么妊娠影响病情？
研究发现，女性激素因素在类风湿关节炎的发病过程中起了重要作用。女性怀孕、生产、母乳喂养、更年期或使用外源性类固醇，如口服避孕药（OCs）或激素替代疗法（HRT）等都会导致激素环境发生变化，致使女性免疫系统紊乱。
怀孕期间，由于胎儿抗原和高水平的雌激素、孕激素和人绒毛膜促性腺激素的影响，患者促炎和抗炎机制重新平衡，48%~65%的类风湿关节炎妇女在妊娠期间病情可以改善。
但大部分妊娠期间病情稳定的患者，多在分娩后疾病活动度提高。几项回顾性研究发现，产后疾病活动度加重风险在62%~90%，产后第12周左右风险最高。这是由于免疫细胞，细胞因子模式和激素的变化。如，产后8周对Teff细胞产生TNF和IFN-γ的抑制作用较弱；催乳素水平的增加可以激活B细胞，抑制调节性T细胞功能；孕酮迅速撤退也可能是分娩后病情活动风险增加的诱因。
类风湿关节炎遗传吗？
类风湿关节炎的发病与遗传有一定的关系，但并不是引发疾病的唯一因素。该病的病因与发病机制尚未完全明确。类风湿关节炎不属于遗传性疾病，但家族聚集性是RA的强危险因素之一。从20世纪50年 代后开始的以双胞胎、一级亲属、多病患家系等为研究对象的研究显示，RA的遗传度约为20%～60%，在类风湿关节炎患者家族中，类风湿关节炎发病率比一般人群高2~10倍。这是可能是由于遗传与环境因素等的共同作用。
得了类风湿可以生育吗？
虽然孕期用药不规范或疾病活动进展等很多情况可能会导致早产或流产的发生，但目前RA女性患者流产率是否增高尚存在争议。普遍认为，对于患有类风湿关节炎的育龄期女性患者，若病情稳定是可以怀孕的。在备孕时及妊娠期间，应至少每3个月监测一次疾病活动度并维持较低疾病活动度。
病情稳定的类风湿关节炎本身不会对胎儿造成影响，但母亲患有继发性干燥综合征或血清化验抗SSA抗体阳性，则可能导致新生儿狼疮，这是类风湿关节炎患者在怀孕前要高度重视的。
妊娠用药注意事项
类风湿关节炎疾病活动对胎儿存在一定的不良影响，因此对患者进行妊娠评估、咨询和管理非常重要。对于育龄女性患者，在有备孕计划时就要停用可能影响性腺功能的药物。
对于非甾体抗炎药，妊娠前3个月及妊娠后期必须严格限制使用，妊娠中期必要时可以使用。哺乳期间最好使用半衰期短的药物，如布洛芬等。妊娠期间或妊娠前1年禁止使用细胞毒药物，如甲氨蝶呤、环磷酰胺等，金制剂、青霉胺、中药制剂雷公藤等也最好不用。
欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2016年指出：甲氨蝶呤、来氟米特、霉酚酸酯和环磷酰胺由于证实具有的致畸性，需要在受孕前停药，且在母乳中有一定的蓄积作用，也禁止在哺乳期间使用；激素不会导致婴儿先天畸形率增加，泼尼松或甲泼尼龙可以在整个妊娠期间以最低有效剂量维持，但高剂量和在妊娠晚期使用会增加妊娠期糖尿病和妊娠期高血压的风险；柳氮磺吡啶（每日剂量最高2000mg）、羟氯喹（每日剂量200~400mg）、硫唑嘌呤（最高达2mg/kg·d）和环孢素被证明在怀孕期间可以安全使用。在生物制剂中，肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）研究较多，使用较广泛，安全性较高，可以在孕早期和孕中期使用。但在为育龄妇女选择TNFi时，需要考虑分子结构和半衰期。EULAR在2019年指出：可以在整个孕期持续使用TNFi，首选依那西普或培塞利珠单抗，且可以同时母乳喂养。
因此，有生育需求的类风湿关节炎女性患者必须重视疾病，积极治疗，控制病情，注意用药，但也不要过分焦虑。在有妊娠计划时，患者应该及时主动与风湿科、内分泌科及生殖科医生沟通，避免因计划外怀孕导致的病情加重及妊娠不良结局等情况，共同保障患者及胎儿的健康。
参考文献
[1]阎小萍主编；张淑芳总主编；卫生部合理用药专家委员会组织编写.类风湿关节炎与强直性脊柱炎合理用药300问第2版.北京：中国医药科技出版社,2013.09.
[2]李蓉，马丹，张莉芸.类风湿关节炎女性患者妊娠的研究进展.中华风湿病学杂志，2021，25(03):202-206.
[3]FörgerF,VilligerPM.Immunologicaladaptationsinpre-gnancythatmodulaterheumatoidarthritisdiseaseactivity[J].NatRevRheumatol，2020，16（3）：113-122.
[4]GötestamSC,HoeltzenbeinM,TincaniA，etal.TheEULARpointstoconsiderforuseofantirheumaticdrugsbeforepreg-nancy，andduringpregnancyandlactation[J].AnnRheumDis.，2016，75（5）：795-810.
[5]LauCS,ChiaF,DansL，etal.2018updateoftheAPLARrecommendationsfortreatmentofrheumatoidarthritis[J].IntJRheumDis，2019，22（3）：357-375.
[6]张晓英,靳家扬,何菁,甘雨舟,陈家丽,赵晓珍,刘佳佳,尤旭杰,李雪,郭建萍,李小峰,李静,李茹,栗占国.类风湿关节炎患者风湿病家族史特征及临床意义[J].北京大学学报(医学版),2019,51(03):439-444.
[7]SammaritanoLR,BermasBL,ChakravartyEE，etal.2020AmericanCollegeofRheumatologyGuidelineforthemanagementofreproductivehealthinrheumaticandmusculoskeletaldiseases[J].ArthritisRheumatol，2020，72（4）：529-556.
[8]LauferVA,ChenJY,LangefeldCD,etal.Integrativeapproachestounderstandingthepathogenicroleofgeneticvariationinrheumaticdiseases[J].RheumDisClinNorthAm,2017,43(3):449-466.
浙公网安备
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