乳腺良性肿瘤中的另类--乳头状瘤

       乳房良性肿瘤很常见，其中最为大家所熟知的是纤维腺瘤，其它的还包括腺纤维瘤、良性分叶状肿瘤、乳头状瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤和错构瘤等少见的肿瘤。乳头状瘤是良性肿瘤里的“少数民族”，但行为上却比较特立独行，需要引起足够的重视。

 

导管内乳头状瘤简介

       乳头状瘤都生长乳腺导管内，来源于导管的上皮，故称为导管内乳头状瘤。带蒂并有很多绒毛，血管丰富且壁薄、质脆，极易出血。乳腺导管内乳头状瘤的目前病因不明，国外文献报道乳腺导管内乳头状瘤发病率为1～5％。

       该病可以分为孤立(单发)导管内乳头状瘤和多发导管内乳头状瘤(多发导管内乳头状瘤病)。前者是起源于乳腺大导管上皮的良性肿瘤，一般位于乳头后方及乳晕周围。绝经前期40岁～50岁妇女比较多见，约占乳头状瘤总数的3/4。后者多发生在乳腺中、小导管内，甚至终末导管以及小叶单位，肿瘤距乳头导管开口较远，发病年龄较前者年轻，约占乳头状瘤总数的1/4。2012年WHO乳腺肿瘤组织学分类中将这两种情况同归于导管内乳头状增生性病变，分别称为中央型乳头状瘤(central/solitary papilloma)和外周型乳头状瘤(peripheral/multiple papillomas)。

       导管内乳头状瘤具有明显区别于其它良性肿瘤的一些特点，阐述如下:

 

另类之一：乳头溢血的症状比较突出

       一般良性肿瘤仅仅表现为可触及的或仅超声等影像学可见的肿块。但中央型乳头状瘤的突出症状是无痛性乳头溢液，溢液呈血性、清水样或黄色浆液性。血性以鲜红色为主，也可以是暗红或淡红色。可呈间歇性，很多时候需挤压才有液体溢出，可长时期仅有此现象而无其他症状，病史多为偶尔发现衣服血迹而就医。仅不到30％中央型患者触诊时可在乳晕下或乳晕边缘触到条索状小肿块，边界常较清，质地柔软，一般体积较小，直径仅数毫米。有时轻按可从乳头排出血性溢液，溢液出后，肿块缩小或消失；偶可因肿瘤堵塞乳管而出现疼痛，一旦积血排出，疼痛也可消失，这种情况可反复出现。

       一般认为自发、单孔、血性(或浆液性/水性)乳头溢液是病理性溢液，主要由乳腺导管内乳头状瘤、乳腺导管扩张症、癌症、炎症及感染等原因引起。良性或不典型乳头状瘤是病理性乳头溢液最常见的原因，约占50％以上；其次为乳腺导管扩张症约33％。恶性肿瘤占5～12％，其中相当部分是乳头状瘤恶变后的乳头状癌。如果非要套用影像学的BI-RADS分级系统，乳头溢血癌的危险度，相当于BI-RADS4a-b级。有学者对419例乳头溢液病人进行研究，得出单孔、自发、血性溢液与乳腺导管内乳头状病变存在显著相关性。

       外周型乳头状瘤距乳头导管开口较远，乳头溢液表现较少，仅约占10～20％ 。主要表现为乳腺周围区域扪及边界不清肿块，触诊时容易漏诊，超声等影像检查也很容易当做是严重的小叶增生团块，或误以为是乳腺癌。

 

另类之二：癌变风险比较高

　    除了分叶状肿瘤，其它的乳腺良性肿瘤极少恶变，纤维腺瘤的癌变率在0.1%以下，一般无需顾虑。但良性乳头状瘤的癌变风险比较高，笼统来说，中央型乳头状瘤的癌变风险是1.93～14.84％（也有报道6～8%的，基本一致），而外周型乳头状瘤的癌变率可高达10～30％。外周型乳头状瘤切片化验（病理活检）分为轻中重三度，其中轻度：乳腺导管上皮细胞增生形成简单分支乳头状结构，被覆乳头的腺上皮细胞1～2层。重度：复杂分支的乳头连接成密集的网状或腺样结构，乳头拥挤，被覆腺上皮6层以上或形成实性细胞区。轻中重三度其癌变风险逐步增加。

       两种类型乳头状瘤按恶变过程也都可以分为良性、不典型性或恶性三种类型或阶段，不典型则癌变的风险分别增加5～7倍 。Makita等随访1998-2008年624例患乳头溢液行乳管镜检查的病人，中位随访时间5.5年，导管内非典型增生病变的病例中，有50％最终进展为乳腺癌，明显高于乳管镜检查提示为乳腺导管内乳头状瘤(8.9％)的病人。伴有异型增生的外周型导管乳头状瘤病，与乳腺导管和小叶重度不典型增生，一样被认为乳腺的癌前病变。

       另有全乳腺大切片病理学研究发现：乳腺癌癌旁病变中伴发导管上皮非典型增生者占48％，伴发乳头状瘤病者占21.5％，且可见二者与癌灶的移行关系。这从另一方面说明乳头状瘤，尤其是外周型和乳腺癌的密切关系。

 

另类之三：诊断困难

       乳头状瘤是如此的“危险分子”，必然引起了乳腺专科的重视，想方设法要在其变坏之前把它“揪出来”。可是，这也是个“狡猾分子”，诊断起来并不容易。

1，瘤体过小，影像学手段几乎无效：

       首先是由于瘤体小。如果任凭其发展，乳头状瘤当然可以发展到很大，发生癌变时，直径可超过3 cm，甚至达到8 cm的也有报道。

说它小，是因为中央型首先以溢血的形式表现出来的时候通常还很小。外周型在小导管或终末导管也长不大的，但可以数量很多，范围很广。小到可以用芝麻绿豆形容，甚至小的象针尖。B超磁共振很容易漏诊，乳管造影摄片价值不大近乎淘汰，更别提钼靶了。

如果肿块发展到能够被超声等影像学手段探及甚至触诊扪及才被发现，那倒是不小了，但以乳头状瘤容易恶变的坏脾气，此时有可能已经是不典型增生了，也不能排除癌变。

2，乳管镜检查的局限性：

       影像学检查几乎无用，好在中央型乳头状瘤溢血溢液机会比较多（需要排除外伤因素导致的出血，如撞击或暴力挤压乳房），很多人推崇乳管镜检查。内镜技术的发展能做出那么细的内镜自然是一大进步，我在10多年前给患者做过很多了乳管镜，颇发现些问题：
    A，乳管镜太细了，其图像分辨率实在差强人意，区分瘤体和慢性炎症的管内絮状物并不容易。Waaijer等对12项研究(共1994例病人)Meta分析显示，乳管镜检查对乳腺导管内病变的敏感度为88-97％，特异度为44-49％，敏感性高但特异性很低，就是说很容易谎报军情。
    B，乳管镜必须能够插入乳头才行，前面说过，乳头溢液很多情况下是间歇性的，如果患者躺在检查床上那一刻病变乳管不出血了，医生只能是束手无策望乳兴叹。
    C，乳腺象个由很多瓣拼成的桔子，每一瓣代表一个腺叶，腺叶象一棵空心的树，树根是溢血的乳头孔，树干树枝向外向外伸展。乳管镜从树干插入后要把整棵空心树看遍实在太难了：大中小各级树枝不断分叉，会让观察个树枝极易漏掉一些树杈，所谓“歧路亡羊”就是这个意思，当初我设计了严格的编号系统解决这个问题。乳管镜身并不长且总有一定粗度，小树枝已经很细很靠外，有的患者乳管镜够不到或插不进去了。
    D，有时候乳管镜检查随访发现乳头状瘤，但冲洗导致镜检后长时间不再溢液，无法手术了，只能干瞪眼等再次溢液。更不用说，乳管镜身硬质很容易损坏、患者要忍受接近半小时的乳管扩张和牵拉的痛苦了。

这并不是说乳管镜毫无价值，而是不要迷信乳管镜检查，清楚知道其适应症和缺陷。

3，外周型的早期诊断尤其困难：

       这种诊断困难对于外周型更明显，既影像学不可见，有乳头溢液发生率很低。几乎没有任何提示其存在的线索和检查方法，外周型的乳头状瘤早期诊断基本上是不可能的，是一大难题。所以多是意外发现的，如在乳腺结节肿块活检时，意外发现是外周型乳头状瘤的。或乳头溢血做病变导管活检，病理提示不是中央型，在标本的外周部分发现外周型乳头状瘤。

       前文提及乳腺癌癌旁病变中发现外周型乳头状瘤并不少见，其癌灶可能就是未能早期发现的外周型乳头状瘤癌变所致。外周型乳头状瘤也可以理解成是乳腺癌的发生起源方式之一。

 

另类之四：治疗活检困难

       治疗活检困难的主要原因还是肿块太小导致的：对于大多数的病例溢液溢血时还没有发展到可见的肿块，把溢液的整个空心树系统挖出来就是必然的也是无奈的选择了。病变导管切除术一般是用去针尖的细注射器针头，经溢液乳孔插入注进少许美兰注射液，然后依染色所示的乳管分布范围和方向，作腺叶的楔形切除，切除病变蓝染乳管及其四周乳腺少量组织。这并不容易：

1，少量溢液的间歇性让手术时机难以把握：

       乳头溢液很多情况下是间歇性的，如果患者躺在手术台上那一刻病变乳管不溢血了，医生只能和乳管镜检查时一样是束手无策的。所以我会建议需要活检的患者一定不要再挤乳头，留点溢液给手术医生术中定位吧，即便如此，也不敢保证手术台上一定挤得出液体。

2，需要将整个病变腺叶切除，创伤大：

       溢液多见于中央型患者，但不排除外周型患者，术前无法知道病灶在腺叶这颗空心树的确切位置，那最安全的做法就是把整棵树挖出来。创伤大耗时多，如果局麻患者还要忍受一定的痛苦。

       有的术者认为溢血是中央型乳头状瘤，只挖靠中央的部分，但中央型乳头状瘤可以是多个瘤体，少量外周型瘤体也可以溢液，而且外周型和中央型可以混合发生的。国内学者在14倒重度乳头状瘤病中，8例(57.1％)伴发大导管乳头状瘤；乳头状瘤病癌变22例中，6例(27.3％)伴发大导管乳头状瘤；重度乳头状瘤病伴发的8例大导管乳头状瘤中，7例为多发。外周型癌变风险更大已见前述。所以建议切除整个病变腺叶。

       有学者摸索用麻醉科的软管注入染料和定位，或直接把乳管镜搬到手术室，根据术中乳管镜尖端的透亮点作为病灶在乳腺的精确定位，都处于摸索阶段，乳管镜本身的诸多局限以及其消毒无菌的困难是很大的障碍。

3，精准活检活检取材困难：

       也正因为切得范围大，瘤体有如此小，病理科的同仁们看到乳头溢血病变导管标本也是很发怵的。大多数情况下，他们同样无法精确定位那么小的病灶，只能是不辞辛劳的多点取材做检查。

 

如何面对这一难题？

       说了乳头状瘤那么大危险和那么多困难，但乳头状瘤是乳腺专科无法回避的重要疾病，还得想方设法去解决这一棘手问题，我们也正在不断的思考和研究。

       好在乳头溢血溢液是乳头状瘤的主要线索，作为广大女性群体，需要做的是能够经常检查乳头是否有溢血溢液，一旦有就不要再挤，及时就诊。对于有些颜色的溢液是否是血性的较难判断，我科的乳头溢液专病门诊已经解决了这一难题，欢迎有这方面困惑的女性朋友咨询就诊。但这首先要意识到乳腺的症状不仅仅是疼痛和肿块，树立“乳头出水”也常见和重要的乳腺症状的观念。

       要坚持定期常规的乳腺B超影像检查，相当部分的外周型乳头状瘤只能是等到出现B超等影像上的小病灶才能得到提示，如果小病灶作为普通的肿块活检/随访，发现是外周型乳头状瘤，一般还不至于已经癌变。

       仍然要坚持钼靶检查及早发现乳腺钙化，乳头溢血溢液者都伴有不同程度的导管扩张，外周型乳头状瘤虽然分泌的微量液体不易溢出，也可以有轻微的导管扩张，此时乳腺钙化的发生率比较高。钼靶最擅长的就是发现钙化，有时候乳头状瘤癌变后尚未形成B超磁共振可见的肿块，就已经形成钼靶可见的恶性征象的钙化了，有些外周型乳头状瘤发现于恶性可疑的钙化灶活检标本。

       对于曾经活检出示乳头状瘤的患者，一定要密切检查是否出现结节、钙化和乳头是否有溢液，一旦出现迹象，更要积极活检。