雌激素相关性疼痛你知多少？

疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验。大脑的各个脑区在情绪、记忆和痛觉的产生与传导中有着不同的分工,并发挥着不同作用。前扣带皮层(Anterior Cingulate Cortex, ACC)属于边缘系统的重要结构,是参与痛觉调制的重要中枢,主要负责处理疼痛相关的情绪和情感组分。大量实验结果证实,ACC特别是吻侧部(rACC)神经元可对伤害性刺激或预示伤害性刺激的线索发生反应,伤害性刺激和疼痛引起的不愉快感受也可以激活ACC脑区。同济大学附属东方医院疼痛科王祥瑞

17β-雌二醇(estradiol, E2)是女性体内最强的天然雌激素,它不仅来源于卵巢,也可以在脑内局部通过芳香化酶催化胆固醇或雄激素而产生。E2具有多种生物学功能,通常作为机体进行生殖、分化、细胞增殖、凋亡、炎症、代谢、内循环稳定等的关键调节因子。越来越多的证据表明,雌激素对调节大脑发育、突触可塑性和学习记忆等脑内高级功能也发挥着重要作用。

1乳房疼痛大多与雌性激素有关：乳房疼痛大致分成周期性疼痛、生理反应性疼痛、非乳房来源疼痛三种。周期性乳房疼痛最为常见，与女性月经密切相关，一般月经前疼痛最敏感，经期中疼痛降低；也有女性乳房疼痛敏感是从排卵开始的，并一直持续到月经来潮，每月只有短时间是没有疼痛。重度病人连穿T恤、轻轻拥抱都疼痛剧烈；多发于单侧乳房，有的会放射到腋窝，甚 肘、背部。有的停经后女性则发现乳房疼痛消失，个别女性停经也会持续痛下去，因为乳房脂肪产生芳香化酶，将乳房内的雄性激素转化雌性素，量大时就仍会疼痛。处理方法：“为乳房排水”，因为水与钠贮留，乳房才会胀痛。中医可以煲冬瓜汤、薏米汤、蒸桑拿等排水；西医可用利尿剂，或者吃西洋参(泡水或炖汤)、维生素A、维生素B。阿司匹林等止痛药，不会出现太多的副作用。

非乳房来源疼痛大多出现于胸、肋骨连接的位置，有相当部分是由骨膜发炎导致，炎症扩展至乳房，并可放射痛至肩、背部；还有因为乳房微细血管静脉炎，导致乳房疼痛。这些疼痛大多不太严重，处理方式是消炎止痛。

2雌激素性偏头痛：雌激素水平或可通过影响血管舒张功能导致偏头痛，女性偏头痛发病率是男性的两倍。近期研究显示头痛特征、CNS 解剖结构以及 fMRI 检测的功能活性，在不同性别的偏头痛患者中不同。尽管导致这些差异的原因是复杂的，但大量证据支持雌激素是重要的原因之一。女性患者偏头痛发病率由于雌激素水平的变化而会有所改变，雌激素下降可增加偏头痛发生频率。生育年纪的女性偏头痛发病率更高，而青春期前和绝经期后发病率较低，这种现象，至少部分可以由性激素状态解释。血管舒张因子降钙素基因相关肽（CGRP）可能是偏头痛发作中的一个关键性调节因子，并且是通过三叉神经血管系统来发挥作用。雌激素对偏头痛有一定的调节作用，并且ER-α介导血管内皮细胞一氧化氮增加、以及改变5一羟色胺和内源性阿片类物质的信号途径可能是雌激素调节偏头痛的潜在机制之一。

3缺乏雌激素，女人性交易疼痛：临床上常见一些女性遇到性交疼痛这样的性困难，比如绝经后妇女因为性生活而出现外阴挫伤或后联合处的皲裂，以致每次过后定要疼上几天;甚至一些30出头的妇女就会遇到这类问题，肉眼检查即可发现小阴唇内侧面和前庭颜色不再红润而是略显苍白，性交疼痛严重影响性的感觉和满意度，激素检查发现，虽然年龄不大，月经也规律，雌激素水平却相当于绝经期水平，问题一下子就明确了。而面对雌激素匮乏，雌激素替代疗法是首选的治疗措施，至于其利弊则始终、也仍然是人们十分关切的问题，应该说只要经过医生正规的临床和实验室检查后处方的激素类药物都是安全可靠的，加上定期随访，安全性就不会存在问题。切忌自己盲目用药。

4缺乏雌激素腰酸背痛：疼痛沿脊柱向兩側擴散，仰臥或坐位時疼痛減輕，直立時後伸或久立、久坐時疼痛加劇，日間疼痛輕，夜間和清晨醒來時加重，彎腰、肌肉運動、咳嗽、大便用力時加重。骨关节炎与ERs介导的雌激素生物功能有所关联，并在关节软骨、生长板和颞下颌关节检测到ER-α的表达

既然雌激素参与疼痛的调节，那么雌激素对于疼痛所带来的不良情绪是否也有相应的调节作用?作为一种性激素,雌激素参与痛情绪调节的作用是否有性别差异?雌激素是通过快速调节的非基因作用还是经典的基因型作用调控痛厌恶情绪?其作用机制又是什么?

1.脑源性雌激素是痛相关厌恶情绪形成的关键因子；2.外源给予雌激素能直接诱导厌恶情绪的形成；3.雌激素激活ERK-CREB和NMDA受体NR2B发挥其快速作用,和磷酸化ERK和CREB发挥其快速作用。4.雌激素受体在rACC神经元的分布； 5.雌激素对兴奋性突触传递的调节

6.雌激素对rACC神经元兴奋性突触可塑性的影响；7.雌激素的快速作用可以促进ACC神经元树突棘的生长。rACC局部合成的脑源性E2作为一种神经调质,可能通过快速增强兴奋性突触传递和可塑性参与痛厌恶情绪的形成。

雌激素受体属转录因子核受体超家族成员。雌激素受体的两个亚型ER-α和ER-β都有类似于核受体超家族成员的调节结构，介导雌激素参与生理和病理过程中的多种效应。ER-α和ER-β广泛分布于神经系统中疼痛调节相关的区域，大量动物实验及临床研究资料证实ER-α和ER-β参与急、慢性疼痛的调控。

雌激素受体分布及与疼痛的解剖联系ERs广泛分布于生殖系统、骨骼、心血管系统和中枢神经系统等多个器官和组织，为雌激素发挥生：物学效应提供了解剖学基础，提示其在体内有重要功能。ER-α和ER-β在组织的表达模式并不一致，其中ER-α主要分布在生殖系统，而ER-β主要分布在非生殖系统如中枢神经系统，ER-α和ER-β在组织分布上的差异提示ER-α和ER-β可能有不同的功能作用。运用基因敲除小鼠进一步证实ER-α敲除显著影响雌、雄鼠的性行为，而ER-β敲除主要影响雌、雄鼠的焦虑、空间学习等行为。这些研究资料提示ERs在其分布和功能上存在必然的联系。

2007年发表在美国科学期刊PNAS上瑞典卡罗林斯卡研究院一项研究显示雌激素受体ER-β对疼痛反映的传入以及脊髓中间神经元的形态形成和维持起着重要作用。 早期研究已经揭示雌激素可与两种受体ER-α和ER-β结合，影响我们体验疼痛的感觉，在决定人感知疼痛的敏感程度上起着重要的作用，但其机制却不清楚。该研究描述了脊髓上这两个受体表达的结果，显示在体验疼痛的过程中雌激素受体ER-β尤为重要。ER-β对脊髓中携带信息到大脑的神经纤维部分的发展起着重要的作用。这些神经在诸如决定人疼痛敏感度及通常对感觉的反应等功能上都很重要，ER-β是胚胎发育期间占支配地位的雌激素受体。研究还显示缺乏ER-β的老鼠神经细胞发展滞后，ER-β对成年动物脊髓中神经细胞存活和疼痛及感情传递非常重要。

目前已经证实ERs广泛分布于神经系统，并参与了神经系统多种生理与病理活动的调节。神经解剖学研究显示，ER-α和ER-β广泛分布于痛觉传递和调制通路中，如背根神经节、脊髓背角（主要分布在板层Ⅱ，在板层Ｉ、ＩＩＩ、Ｖ和Ｘ也有一定程度的分布）、中脑导水管周围灰质、臂旁核、脊核、下丘脑、大脑边缘系和几个皮质区等区域。

有研究结果显示，胚胎发育期间脊髓背角主要的雌激素受体为ER-β，其参与调节背角浅层中间神经元的发育与存活，进而调控背角的形态。这些研究资料提示，ＥＲｓ的分布与疼痛调节可能有一定的联系。雌激素受体参与痛觉行为学的调节；雌激素受体参与痛觉传入。雌激素受体以非基因组效应参与痛觉调控：ERs可能是介导旁分泌产生的雌激素通过非基因组途经对急性伤害感受刺激发挥调控作用。ERs可能通过复杂的作用机制在疼痛传递通路和调制系统的不同层面对急、慢性疼痛进行调控，对于急性的伤害感受性疼痛，膜上ERs可以与内分泌以及旁分泌快速产生的雌激素相互作用，并呈一定的剂量依赖关系，激发复杂的非基因组途经来进行快速调控；而对于继发的慢性疼痛，核ERs可能主要通过与雌激素相互作用而激活复杂的基因组途经来进行调控。