侯金林教授：抗病毒治疗时代HCC的风险评估和规范筛查

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编者按：如何优化肝细胞癌（HCC）的筛查流程，实现HCC的早筛早诊？这是当前肝病学界、感染病学界，包括外科医生和社区医生在内都在讨论的热点话题。“中华医学会第十六次全国感染病学术会议暨第二届国际感染病高峰论坛”上，南方医科大学南方医院侯金林教授应邀介绍了他在抗病毒治疗时代的HCC风险评估和规范筛查策略。《国际肝病》特此报道，供读者学习参考。


侯金林教授
南方医科大学南方医院

肝癌筛查“金字塔”策略——助力肝癌早筛早诊


图1.肝癌筛查“金字塔”策略
（引自2020感染病年会报告幻灯）

第一步，锁定慢性肝病患者，包括乙型肝炎（乙肝）、丙型肝炎、脂肪肝以及其他慢性肝病患者。在抗病毒治疗时代，乙肝患者病毒基本被抑制到不复制，丙肝可以完全治愈，但是肝组织损伤后的瘢痕存在，所以仍然会有继续发生肝癌的风险。

第二步，利用临床指标预警，进一步筛选出肝癌高风险患者。例如aMAP肝癌风险预测评分，是一个利用性别、年龄、血小板、总胆红素和白蛋白指标建立的风险预警模型，可以准确识别出10%的高风险人群。

第三步，对这些高风险人群更进一步个体化地精准管理，使用现有的或者新的标志物，如此来提高肝癌的早筛早诊率。

我国“肝癌早筛早诊”存在巨大未被满足需求
根据世界卫生组织（WHO）提出的到2030年消除病毒性肝炎对公共健康的威胁，其具体目标中的第一个是减少发病率（降低90%），这于乙肝而言意味着需要进一步减少母婴传播；第二条是减少死亡率（降低65%），这于乙肝而言非常关键的一点是减少肝癌相关死亡。有关乙肝，无论是肝炎、肝癌还是肝硬化，侯教授认为都应该要提高公众对其的知晓率、筛查率和治疗率，如此才可以减少新发感染和死亡率。

中国仍是全球肝癌发病率最高的国家之一。根据现有的资料，大约每70秒就有一例新的肝癌发生，每60秒就有一例肝癌相关患者死亡。据侯教授介绍，广东省2013年至2019年约有17万肝癌患者，其中80%为晚期肝癌。肝癌已成为中国最常见的恶性肿瘤之一，在男性是第3位，女性是占第6位，死亡率位列前十。

根据欧洲肝病学会、亚太肝病学会以及我国的肝癌诊疗规范，HCC筛查的高危人群锁定到慢性HBV感染、HCV感染、非酒精性脂肪性肝炎，还有其他各种引起肝炎肝硬化的原因；对于40岁以上的男性人群，血清甲胎蛋白和肝癌超声检查是最主要的筛查手段，每6个月做一次。

但实际临床中，肝癌的早诊率非常不理想，不仅是在大型综合医院，社区也没有筛查肝癌的组织和安排，按照理想的国际指南推荐的肝癌筛查方案，早期肝癌的诊断率可以达到60%以上，我们还有进一步提升空间。

aMAP评分可精准区分肝癌风险
aMAP评分是全球首个跨病种、跨种族的肝癌风险预测评分，由侯金林教授团队牵头建立，可对乙肝、丙肝和脂肪肝等慢性肝病患者进行肝癌风险评估[1]。该评分系统的建议基于国际多中心慢性肝病前瞻性队列，包括来自中国、欧洲、英国、日本以及全球其他国家或地区的11个队列，共计纳入17374例乙肝、丙肝、脂肪肝及其他慢性肝病患者，其中我国队列以乙肝患者为主，患者平均接受5年以上随访。

在对455例肝癌患者分析后，优化出年龄、性别、白蛋白、总胆红素和血小板这5项指标，并据此建立肝癌风险评分模型（0～100分），将患者分成低风险组（0～50分）、中风险组（50~60分）和高风险组（60~100分），5年肝癌发生率分别为0～1%、2%～5%和8%～20%（图2）。据侯教授介绍，目前已建立aMAP小程序，患者和医生在输入相关指标后即可获得肝癌风险的初步判断结果。


图2.aMAP评分可精准区分肝癌风险
（引自2020感染病年会报告幻灯）

探索肝癌个体化筛查的一种新模式：aMAP评分联合ctDNA测序
侯教授表示，早筛早诊还需要关注多维度组学特征，将早期、极早期、高危患者从人群中筛选出来。在aMAP评分基础上进一步结合生物标志物，例如蛋白组学、代谢组学、液体活检，特别是血浆游离DNA（ctDNA），来进行肝癌的早筛早诊。

ctDNA在肿瘤早筛早诊研究中崭露头角，这种技术是以ctDNA序列变异特征来做肝癌早筛早诊。侯教授团队正在做这方面的设计，探索在采用简单指标筛查基础上，个体化结合液体活检（例如ctDNA测序）来进一步筛查和诊断肝癌，希望建立一个临床路径。


图3.探索肝癌个体化筛查的一种新模式aMAP评分联合ctDNA测序
（引自2020感染病年会报告幻灯）

小结：
综上，侯教授表示希望建立一个肝癌筛查的“金字塔”策略（详见图1），来助力肝癌早筛早诊。对于各种慢性肝病，先做一个初步的肝癌风险评分，之后进一步用液体活检等生物标志物技术来识别出更高肝癌风险的人群并进行随访，以此来提高肝癌的早筛早诊率。

在抗病毒治疗时代，抗HBV和抗HCV治疗变得非常简单时，我们需要考虑进一步追踪和管理患者，例如筛查和管理肝癌、肝硬化及其并发症显得愈发重要。对已彻底清除HCV的丙型肝炎患者进行肝癌的筛查和管理，是一个非常重要的临床课题。此外，希望未来能实现临床与社区一体化的早期肝癌风险预警和筛查策略。