贫血与慢性心功能不全

贫血作为慢性心功能不全（CHF）患者一个常见的合并症，是影响心衰进程的一个独立危险因素，对贫血与心衰的关系做进一步的了解，将有助于我们更深刻的认识心衰及其相关合并症，以便于临床工作的指导。

1、  心衰患者贫血的发生率及流行病学首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

1.1心衰与贫血的相关性 

贫血可以使心脏负荷增加，其结果是心率和每搏输出量增加；为应对心脏负荷增加，心脏可能发生重塑，使左室肥厚和扩张，逐渐导致慢性心功能不全。心功能不全患者贫血的发生率和患者心衰的严重程度、左室射血分数（LVEF）以及患者的生存状况相关[1，2]。按纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）标准分级，心功能IV级患者贫血发生率可接近80%，而I、II级患者贫血发生率低于10%，表明心功能差的患者贫血发生率要明显高于心功能好的患者；另外，在红细胞比容25~37的范围内，若其值每下降1%，则与其相关的死亡风险增加11%【3】。另一项对153,180心衰患者的大宗病例研究发现，贫血的发生率为37.2%，随访6个月，伴贫血的心衰患者死亡率为46.8%，而非贫血心衰患者死亡率为29.5%，且无论是收缩期还舒张期的CHF，其死亡的危险性是相同的[4]。随机对照研究294例心衰患者长期生存情况，其中162例患者合并贫血，132例无贫血，随访观察5年，贫血患者的平均生存期是37.8±1.8个月，无贫血患者的平均生存期是44.9±1.8个月，表明贫血可以显著地增加长期生存心衰患者的死亡风险[5]。另一组1518例CHF随访15年的临床资料显示，该组病人贫血的发生率为43%，其中轻度、中度和重度贫血的发生率分别为17%、10%和7%。与无贫血者比较，其死亡风险率在轻、中、重度贫血患者分别是1.27、1.48和1.82，均显著性增高；即使经过多变量因素分析其死亡风险率仍显著增高；界标性分析（landmark analysis）其死亡率轻度贫血在疾病的头2年，中度贫血至少要影响到5年而重度贫血则在5年之后对疾病的死亡率增加都有重要的影响[6]。

资料显示，无贫血基础的人群，由于心衰进展引起心脏并发症的患者，其第一年贫血的发生率是10%[7]。一组在美国明尼苏达州Omlsted县的流行病学调查显示，心衰患者贫血的回顾性组群分析其发病率为40%，预计年增长率为0.67%；而前瞻性组群分析其发病率为53%。心衰病人保存射血分数（preserved ejection fraction≥50%）患者贫血发病率为57.9%，而减低射血分数（reduced ejection fraction <50%）者贫血发病率为47.6%，二者具有显著的差异性。两组的组群分析均显示贫血与肌酐清除率的下降和冠心病有关，也与老年患者相关；前瞻性组群分析显示贫血与高脑尿钠肽（BNP）相关。贫血患者的死亡率两组均明显增高，前瞻性组群分析组贫血患者2年死亡率为41%（36-47%），非贫血患者2年死亡率为24%（19-29%）。但是，他们在做贫血和血红蛋白值与死亡率的关系时发现，贫血心衰患者具有一个与血红蛋白数值相关的高死亡率，两组均呈J形曲线,两年死亡率在低于14.0mg/dL和高于16.0mg/dL 均是增高的。比如前瞻性组群预计两年死亡率在≥16.0mg/dL、14.0-15.9mg/dL、12.0-13.9mg/dL、10.0-11.9mg/dL和＜10.0mg/dL,其死亡率分别为30%（6-48%）、19%（11-26%）、28%（21-34%）、41%（34-49%）和49%（35-59%）。Cox比例风险回归分析也证明

血红蛋白小于14.0mg/dL和大于16.0mg/dL具有较高的死亡率。通过血红蛋白数值调整的心衰病人的死亡风险率亦显示，大于16.0mg/dL和小于14.0mg/dL者死亡率明显增高，且患者

年龄、性别、冠脉疾病、糖尿病、吸烟、之前的恶性肿瘤、体重指数、肌酐清除率、NYHA分级、射血分数以及BNP等也与之相符[8]。

作者单位：100038 北京，首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科。吴学宾，E-mail:xuebinwu@yahoo.com

1.2  心衰患者合并贫血风险评估

Groenveld等通过Medline数据库检索自1966年至2007年11月底间有关贫血与CHF死亡风险关系文献，获得资料完善的34项研究结果，共纳入CHF患者153180例，其贫血发生率为37.2%。人均随访6个月到5年，期间，在CHF患者中，基线伴贫血者较不伴贫血者死亡风险明显较高，分别为46.8%和29.5%（OR 1.96，p＜0.001），尤其以基线血肌酐较低的贫血者死亡风险升高更显著，且基线血红蛋白降低亦与继后死亡风险增加有关联（r=-0.396,p=0.025）;即使是校正其他混杂影响因素后，基线贫血仍为继后死亡风险增加的独立预测指标（HR1.46，p＜0.001）。进一步的亚组分析表明，基线伴贫血与继后死亡风险升高的关系，并不受收缩性CHF或舒张性CHF病因不同的影响，且前后两组伴贫血者的继后死亡风险均同等明显升高（OR1.96,p＜0.001;OR2.09,p＜0.001）[4]。这些研究结果表明，无论是收缩性还是舒张性CHF患者，贫血与其继后死亡风险升高均明显相关，因此，贫血既可以作为CHF患者有效的预后评判指标，也可以作为在CHF患者通过提高血红蛋白水平而改善患者预后的一个治疗策略目标。叶氏等[9]通过回顾性分析1415例CHF患者，其贫血发生率为29.2%，贫血患病率与患者心功能分级之间呈正相关，严重心衰贫血患病率（32.2%）与轻度心衰贫血患病率（24.3%）相比有显著差异（p＜0.01）。血红蛋白水平与患者住院死亡率增高呈U形曲线关系，通过多元Logistic回归分析，调整了年龄、性别、基础病因、糖尿病、心功能分级、血清肌酐浓度等因素的影响，血红蛋白水平对CHF患者住院死亡率仍是一个独立的影响因子。一组来自于美国加利福利亚州的自2000年至2006年间资料显示，共596456例心衰患者，其肾功能不全和贫血的发生率分别为27.4%和27.1%，二者与心衰患者的密切相关（分别是：OR为2.45和1.27，CI为2.39-2.52和1.24-1.30），调整影响因素后的肾衰和贫血仍然是心衰患者密切相关的独立的不良因素，死亡风险率与贫血的程度和时间的长短密切相关【10】。

2、  心衰患者贫血的病因及发病机制

2.1  肾功能不全

慢性心衰和肾衰是两个各自独立但却常常同时存在的疾病，其患病率为20%~40%。肾功能不全在CHF患者贫血的病因学上扮演了非常重要的角色，无论是在那些脏器的损害以及保留射血分数方面肾衰都是HF患者患病率和死亡率非常有用的一个预测因子。肾功能不全与HF和贫血的关系甚为密切，荟萃分析16组共80,098例HF患者，63%伴有不同程度的肾损害，29%有严重的慢性肾脏疾病（CKD）。心衰、贫血和CKD相互因果，使心衰病情更加复杂，预后也更加凶险[1]。通过一项对1,136,201患者长达2年的在肾衰、CHF和贫血之间交互影响死亡率的随访研究中发现，其交互影响的死亡率是明显升高的。年死亡率由不伴有贫血、HF和肾衰的4%上升到伴有贫血、HF和肾衰的23%, 其死亡危险的交互关系见图1. [11]贫血使心脏心率加快，每搏输出量增加，引起心脏重塑，左室肥厚和扩张，导致慢性心功能不全；肾功能衰竭本身通过高血压和加速冠脉粥样硬化而引起心衰，慢性心衰和贫血也将损害心脏功能，从而增加患者死亡风险；另一方面，由于慢性心衰降低了心输出量和血压，使肾脏充盈不足静脉淤血，降低了肾脏的有效灌注，从而引起肾功能衰竭；肾血流灌注不足，形成慢性肾缺血，导致促红细胞生成素（EPO）水平下降，最终引起贫血，进一步加重心脏负荷，形成一个恶性循环[11,12]，称为“心肾贫血综合征”（CRAS）。CRAS的发生率约为21.1%，年龄、体重指数、糖尿病、缺血、左室射血分数以及用肾素-血管紧张素抑制剂治疗均为与CRAS相关的独立因素，其发生率和死亡率均互为因果且可能与血清高分子重量（HWM）脂肪连接蛋白相关【13，14，15】。

图1、贫血、心衰和肾衰死亡危险的交互关系 。无贫血、心衰或肾衰者死亡危险参考值为1.0.

对2679例CHF患者，研究其转归与血常规的相关性发现，红细胞分布宽度（RDW）和CHF的转归是高度相关的，与心衰的发病率和死亡率具有高度的相关性， RDW增高是CHF患者不良后果的一个独立预测因子，即使是在含有尿钠肽水平和血红蛋白的模型试验中，也得出了相同的结论[16]。另一项对6,159例CHF患者RDW值的荟萃研究中，中位基线RDW值为14.9%，RDW>16%基线值其高死亡率要比RDW≤16%显著相关，基线值RDW每增加1%，其所有原因死亡的危险率是1.17（p<0.0001）【17】。但是，为什么RDW能作为CHF不良预后的独立因素目前尚不清楚，可能的解释是RDW作为红细胞大小的一个测量值的变量，代表了红细胞在循环过程中的变化。典型的RDW增高表现在红细胞无效生成（如铁、叶酸和维生素B12缺乏以及血红蛋白病）、红细胞破坏增加（如溶血）以及输血后。因此，可以想象，RDW在CHF病人中的增高可能代表了一个多因素的病理过程，如营养不良、肾功能不全、肝脏充血和炎症反应等 [16]。另外，RDW的增高还和其他的一些病理过程相关如肝病、营养不良、隐匿性结肠癌和肿瘤的骨髓转移等。其他在CHF中影响RDW的因素还包括促红细胞生成素的不适当产生、各种合并症以及炎性细胞因子等。

2.2  细胞因子的作用

CHF患者在临床上发现有较高的TNF和较低的血红蛋白水平。研究表明，HF本身也会产生一个炎性环境，在此环境中，许多细胞因子增多，如白细胞介素1、6、18和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。这些炎性细胞因子通过使红细胞祖细胞的分化增值减低、促红细胞生成素减弱、铁调素（hepcidin）增加使铁在小肠水平的吸收下降以及铁从巨噬细胞的释放受阻从而导致贫血的发生[1,14]。已有证据表明，作为损伤性反应由心肌细胞产生的TNF-α可进一步加重心脏的损害，同时细胞因子的增加也与慢性病性贫血的进展相关，并恶化了CKD和CHF患者的贫血。另外，两种最主要的与心衰相关的炎性细胞因子TNF-α和IL-6可以直接影响骨髓的造血，这些细胞因子的增多导致EPO产生下降，阻止了EPO对骨髓红细胞造血的效益，进一步抑制了网状内皮系统对铁的释放从而导致血红蛋白在骨髓造血中的利用障碍，最终也抑制了铁在肠道的吸收；这些作用都是通过在肝脏的细胞产物铁调素蛋白而发挥作用的【14】。但也有资料显示，铁调素在CHF的贫血发生发展中，并没有显著的病理生理意义【18】。

2.3  骨髓功能减低

将制成心衰模型的REN2大鼠用EPO治疗，处死后取骨髓液进行红细胞集落祖细胞（BFU-E）培养，并与相同条件实验的正常SD大鼠进行比较，结果发现，REN2鼠骨髓BFU-E的数量明显低于SD鼠（分别为6.4±1.7和50±6.2，p＜0.01）,EPO治疗后无论REN2和SD鼠BFU-E均有显著改善，但REN2鼠却不能够达到对照组的改善水平；骨髓中几种与红细胞增值分化的相关基因如分化基因（LMO2）、活化基因（SDF-1）和铁结合基因（转铁蛋白受体）在两组大鼠也有显著的区别。LMO2在REN2鼠的表达显著地低于SD鼠（降低34%），用EPO刺激后，其表达在SD鼠增高而在REN2鼠却不增高，提示在心衰鼠骨髓红细胞祖细胞的分化受到抑制；SDF-1在REN2鼠表达显著增高，为SD鼠的3.5倍，EPO治疗后可增高到5.6倍，表明心衰鼠骨髓红祖细胞的活化也受到抑制；转铁蛋白受体mRNA的表达在两组鼠无明显差别，经EPO治疗后其表达在SD鼠明显增加，而在REN2鼠却不增高，证明在REN2鼠EPO的治疗并不能增加红细胞对铁的结合和转运【19】。

2.4  铁、叶酸、B12缺乏

对317例住院HF患者的研究观察发现，贫血发生率在男性为40.7%，女性为59.3%，在这些贫血患者中，32.8%有低的铁蛋白浓度和/或转铁蛋白浓度所伴有的铁缺乏，1.3%有维生素B12缺乏，而与维生素B12和铁缺乏相关的住院死亡率分别为25%和13.5%【20】另一组173例可正常行走的CHF患者，其贫血的发生率约为20%，这些贫血患者中维生素B12、铁和叶酸缺乏者分别为6%、13%和8%【21】。导致这些营养因素缺乏的原因可能与新近摄入铁及维生素减少有关，也和营养不良，吸收不良和心脏恶液质有关。另外，由于使用阿斯匹林和口服抗凝剂，可以导致微量的胃肠道失血，从而导致与铁缺乏相关的贫血。然而，很难监测心衰患者的铁营养状况，某些检测指标如铁蛋白和转铁蛋白是属于急性相蛋白，其升高和炎性状况如HF有关，因此，通过血清标记物确定HF患者是否有铁缺乏是非常困难的。一组39例贫血伴严重心衰患者，均行骨髓活检检查并检测其骨髓铁含量，结果发现，尽管其血清铁和铁蛋白水平正常，但却有73%的患者有骨髓的铁缺乏【22】。铁在氧的摄取、转运、存储、代谢、能量产生等方面具有极其关键的作用，且与红细胞生成密切相关，因此，无论贫血与否，缺铁都可能与机能容量减低和不良的生理条件相关【23】。由于在CHF患者中不可能常规进行骨髓活检检查来确定CHF患者的贫血是否为缺铁所致，因此，新的较少受炎性因素影响的标记物如铁调素（hepcidin）和可溶性转铁蛋白受体可能变得更具有价值。

2.5  稀释性贫血

通过对317例心衰伴贫血的患者临床分析资料显示，血液稀释相关的贫血占12.6%【20】。研究表明，CHF患者存在血液稀释现象，肾脏的损害可引起肾素-血管紧张素系统（RAS）的活化，导致水钠潴留，从而增加了细胞外液（ECV）容量。100例HF患者，平均年龄61.0±10.6岁，用51Cr标记测定红细胞容量（RCV）以及血浆容量等，结果发现，有贫血的HF患者血红蛋白的平均值为11.7±0.8mg/dL,而没有贫血的患者血红蛋白的平均值为14.4±1.2mg/dL,在贫血HF患者，校正网织红细胞明显降低，血浆容量显著增高；而RCV无显著性变化，提示血液稀释是心衰患者出现低血红蛋白水平的最具潜在性的因素，贫血性心衰患者ECV增高与低血红蛋白水平具有明显的相关性[24]。慢性心衰患者增高的ECV可引起血液稀释，这种血液稀释可导致假性贫血。虽然在贫血性心衰患者使用了大量的利尿剂，但尽管如此其ECV仍然是增高的。重要的是，虽然液体潴留与贫血相关，却在体格检查时缺乏液体潴留的体征，这可能提示体液潴留的临床表现被发现之前，血液稀释就可能已经存在了。

2.6  慢性病性贫血

慢性病是指一类起病隐匿，病程长、病情迁延不愈，缺乏确切的传染性生物病因证据，病因复杂，且有些尚未完全被确认的疾病的概括性总称。常见的慢性病如心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺部疾病、慢性肾病等。一组37例贫血心衰患者经过骨髓穿刺等严格检查，其中有7例（18.9%）无任何特殊原因，考虑为慢性病性贫血【3】。慢性病性贫血的炎性细胞因子介导的EPO生成及反应异常以及铁代谢异常，包括EPO生成的减少，红系祖细胞对EPO反应迟钝，影响铁代谢导致相对性铁缺乏以及慢性失血、营养不良和溶血等均可在临床上表现为不同程度的贫血。EPO调节骨髓红系细胞的增值，其表达与组织氧合和血红蛋白水平呈反相关，EPO的反应（log）与贫血程度（linear）呈半对数关系。EPO在慢性病性贫血的反应性与贫血的程度也未必是完全一致的。这样的一些反应已经在某些CHF的病人研究中看到；而在另一些研究中发现，心衰病人的内源性EPO是升高的，而且与症状的严重性相关，是一个独立的生存指标。与所期望的贫血的严重程度相比较，贫血性心衰其EPO水平有一个显著增高的比例（约占三分之一）。这些相对增高的内源性EPO提示骨髓在一定数量的贫血性心衰患者中对激素的抵抗性。与此相反，大多数的肾病患者却表现出相对低的EPO水平，虽然在这类病人其内源性EPO水平仍然是增高的，但是他们却表现出不相一致的低的贫血程度。已经发现，CHF患者表达增高的TNFα，该细胞因子可以使造血干细胞的分化下降。实验资料也支持这个假设，伴有心衰的小鼠其骨髓祖细胞的分化能力与对照鼠相比，下降大约50%【25】。

2.7  药物治疗与贫血

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻断剂在心血管内科的药物治疗中发挥着举足轻重的作用，但是，这类药物的使用也可以导致贫血的发生。已有资料表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）可减低造血细胞生成的活性。一项随机研究表明，依那普利（enalapril）可以使贫血的发生显著地增高56%。贫血性心衰患者的血清在实验条件下几乎可以使20%的健康供者的来源于红系造血祖细胞的骨髓细胞的分化受到抑制。这种对造血细胞生成具有抑制作用的激素是N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline，Ac-SDKP），这种几乎完全是被ACE降解的造血细胞生成抑制剂的水平，可以显著地增高CHF患者的贫血，这就很清楚地表明了Ac-SDKP水平与红系祖细胞分化之间的关系，也就是造血细胞的生成与RAS系统的联系【26】。然而，必须强调的是，ACEI在CHF患者的治疗中的重要性是毫无疑问的，其所潜在的在血细胞生成方面的副作用也绝不是该药物在贫血性慢性心衰患者处方的禁忌。有关β受体阻断剂与血细胞生成之间的关系尚知之甚少，一项大规模的β受体阻断剂在CHF患者中的随机研究提示β受体阻断剂的使用与贫血的发生有关【27】。

3、心衰患者贫血的预防和治疗

由于慢性心衰患者贫血的病因病理机制是非常复杂的，另外，由于在HF患者对于贫血的识别和诊断以及治疗时机和治疗方法的选择上，都存在着争议。因此，目前的治疗主要集中在促红细胞生成素和铁剂的治疗，以及二者的联合应用【1】。

3.1  铁剂治疗

铁剂治疗用于铁缺乏的非CHF患者已经取得了良好的效益，但是，在CHF患者的应用方面的临床研究却是近年来开展的工作，以往的研究基本上都是一些小样本的试验研究工作。一组共442例贫血性CHF患者的多中心、双盲、随机和安慰剂对照的临床研究（FAIR-HF）表明，这些铁缺乏的病人，其铁蛋白小于100μg/L；或者转铁蛋白饱和度小于20%，铁蛋白在100-299μg/L 之间，随机接受静脉铁剂治疗或安慰剂治疗，虽然两组病例在死亡率方面没有显著区别，但是铁剂治疗可以显著改善临床症状和6分钟步行试验，CHF患者无论有无贫血，用铁剂治疗对于改善铁缺乏是安全有效的【23,28】。单用静脉铁剂治疗可以明显提高血红蛋白水平，另外，铁剂治疗可以降低贫血伴CHF 患者的氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平以及改善肾功能，这些效益与改善了患者的生活质量，活动能力和心脏功能有关。即使是铁不缺乏的患者，铁剂治疗也能够使血红蛋白水平得到适当的提高。另外一组多中心2348例大样本病例临床研究口服铁剂与静脉铁剂治疗对贫血患者的疗效比较，结果显示，静脉铁剂治疗在疗效上要优于口服铁剂，而副作用却无显著区别【29】。因此，对于CHF患者，无论是否有贫血的临床表现，只要存在铁缺乏的证据，铁剂治疗是适合的。然而，铁剂治疗尤其是静脉铁剂治疗在心衰患者的机制并不十分清楚，可能铁剂的补充治疗的效益是在骨骼肌的线粒体呼吸链，长期的应用静脉铁剂治疗CHF患者的安全性并不知道。已知铁是一种抗氧化因子，可以抑制一氧化氮信号且不能逆转受损伤细胞；因此，增加机体铁的存储，可能与血管内皮细胞功能障碍和增加冠心病事件的危险度相关【30】。因此，对其安全性的评估还需要更多的临床资料。

3.2  促红细胞生成素的治疗

长期以来，EPO用于治疗肾性贫血取得了良好的效益，近年来，EPO已用于治疗其他病因导致的贫血，如骨髓增生异常综合征，慢性病性贫血和恶性肿瘤性贫血等，新近也用于治疗慢性心衰性贫血。第一例用EPO治疗CHF患者的文章发表于10年之前，显示了在替代心血管终点（cardiovascular points）包括心脏功能、运动时间和肾脏功能等方面良好的效益。新近一项有7个中心650例患者参与的用EPO治疗CHF的随机对照研究表明，EPO治疗可以使41%的低危的住院心衰患者得到明显的益处，且与死亡率的增加和疾病进展无关，与高血压和静脉血栓的发生也无显著区别【31】。

然而，由于HF贫血的病因与很多因素相关，主要病因有肾功能不全、胃肠道出血以及营养缺乏等，甚至和心衰的慢性炎症过程也相关，因此，心衰性贫血缺乏指南性的治疗指导，大多数的前期研究基本上是小样本的观察，很少有多中心大样本随机的关于EPO临床效益的研究。尽管EPO的治疗的确可以增加血红蛋白水平，然而这种治疗即不能显示对HYHA功能分类的改善也不能够改善左室射血分数。另外，血红蛋白水平改善的目标值也不能够确定，同时也观察到EPO在肿瘤病人的治疗中的副作用以及心血管危险事件的发生【32】。新近的一项多中心研究资料，共2600例心功能II-IV级，EF≤40%，Hb90-120g/L心衰患者，随机双盲对照研究EPO治疗的临床效益的资料的发表将有助于提供EPO在CHF患者使用中安全性和临床效益的重要资料【33】。

3.3  其他治疗措施

包括适量补充叶酸，维生素B12，纠正慢性肾功能不全，清除各种慢性感染病灶等均有助于改善心衰的临床状况。新近有学者研究脱唾液酸促红细胞生长因子（asialoEPO，一种EPO的非红细胞衍生物，为去除全部唾液酸的EPO结构）对心衰鼠的作用，将切除5/6肾脏的小鼠制成伴有肾功能不全、心功能不全和贫血的动物模型，以EPO、asialoEPO和唾液酸（对照）进行处理，结果发现，EPO和asialoEPO均具有相同的显著地减少左室扩张和功能不全的作用，而且，经EPO和asialoEPO处理的小鼠，可以降低心室肥厚，反应性地降低心肌肥厚、降低亚细胞的退行性变化以及显著地减少纤维化、白细胞浸润和氧化的脱氧核糖核酸损害[34]。这为新药的开发和利用提供了有益的启发。

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