甲状旁腺功能减退症的药物进展

甲状旁腺功能减退症(甲旁减)是因甲状旁腺素（PTH）产生减少而引起的钙、磷代谢异常。未经治疗的甲状旁腺功能减退症患者，由于PTH生成不足，其血钙水平很低，而血磷高于正常水平，其特征是四肢麻木、刺痛、蚁行感，严重者手足搐搦；癫痫发作、低钙血症和高磷血症，长期口服钙剂和维生素D制剂可使病情得到控制。广东省中医院内分泌科罗露露

一、PTH生理作用：

PTH是甲状旁腺主成和加工后，分泌到体液中的一种由84个氨基酸残基组成的内分泌激素，即PTH1-84，是唯一或罕有的不含糖的多肽激素。是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。

PTH的生理学作用包括直接作用于成骨细胞刺激骨骼形成，间接增加肠道钙的吸收，增加肾小管钙的重吸收和增强磷酸盐在肾脏的排泄。

图 甲状旁腺激素（PTH）的结构

二、传统治疗药物：

甲状旁腺功能减退症主要治疗方法是补充活性维生素D（骨化三醇）和钙，其目的是促进肠道钙吸收，增加血清钙的水平。该病无法治愈，因此患者通常需要终生服用。由于患者缺乏甲状旁腺激素，钙的重吸收减少，导致钙滤过负荷增加，补充活性维生素D和钙治疗后，常见的长期副作用包括钙在肾脏沉积、肾结石和慢性肾脏疾病。

虽然钙、活性维生素 D 以及噻嗪类利尿药是治疗甲状旁腺功能减退症的常用有效治疗药物，但是仍有一部分患者在这些药物的治疗下病情难以控制。对特立帕肽和（rh）PTH 的研究为甲状旁腺功能减退的治疗开创了一个新纪元。

三、新型PTH药物：

此前上市的重组甲状旁腺激素[rhPTH（1-34)] (通用名：特立帕肽；商品名：复泰奥）已获得批准用于治疗骨质疏松症。在过去几年里进行的PTH（1-34）研究证明，PTH替代治疗对于甲状旁腺功能减退症是一种有效的治疗。但它的半衰期很短，只有大约1小时，这是一个很大的缺点，容易导致血钙波动性大，还可能出现注射给予 PTH 后钙突然性升高及尿钙排泄量明显降低。患者需要每天注射给药2~3或采用连续胰岛素泵给药。最常见的不良反应是：恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。

新型重组甲状旁腺素[rhPTH（1-84）]由美国NPS制药公司研发。相比rhPTH（1-34)，rhPTH（1-84）在结构上与内源性PTH氨基酸序列完全一致，通过大腿部位注射给药，血钙效应持续时间更长。rhPTH（1-84）已在欧洲获批用于治疗骨质疏松症，2015 年 FDA 批准重组人（rh）PTH 治疗甲状旁腺功能减退症。2017年欧盟委员会（EC）已授予罕见病药物Natpar（重组人甲状旁腺激素[1-84]，rhPTH[1-84]）有条件上市许可治疗甲状旁腺功能减退症，该药是首个重组形式的人全长84个氨基酸内源性甲状旁腺激素（PTH）。

Natpar是一种皮下注射药物，每日注射一次，剂量规格包括25微克、50微克、75微克、100微克，具体用药剂量应根据患者血清总钙和24h尿钙排泄量进行个体化定制。rh PTH价格昂贵，将其作为甲状旁腺功能减退症疗法时应该考虑药物费用。

四、什么样的甲状旁腺功能减退症患者适合使用rh PTH？

FDA 批准 rh PTH 作为钙和维生素 D 的辅助疗法，推荐用于经传统疗法单独治疗后病情不能很好控制的患者。评估患者病情是否控制良好，可通过如下几个问题来判断：

①患者血清钙变化幅度是否很大？是否经常出现明显的低钙或高钙血症？

②血清磷酸盐或钙磷代谢产物是否维持在可接受的范围？

③优化传统疗法后，高钙尿症引起的肾脏并发症或不良尿生化成石风险是否高？

④患者是否有肾脏并发症表现，如肾钙质沉着症、肾结石或慢性肾疾病？

⑤为了控制低钙血症症状，需要的口服药物的剂量是否过大？

⑥患者是否有影响胃肠道钙和维生素D吸收的疾病，如吸收不良、炎性肠病或乳糜泻？

⑦患者是否有钙敏感受体激活突变引起的常染色体显性遗传低钙血症？这些患者肾脏损伤风险很高。

五、rh PTH使用方法：

1、起始剂量50 μg/天，大腿皮下注射，同时将活性维生素D的剂量降低 50%。开始给药后每 3～7天和每次改变给药剂量时监测血清钙浓度。每4周一次逐渐增加rh PTH的给药剂量，以停止服用活性维生素D，并将口服钙补充剂的量减少到500 mg/天，同时保持血清钙浓度在正常低值范围内。

2、达到稳定治疗方案后，每3～6个月监测血清钙和磷水平，至少每年检测一次尿钙排泄量。

六、安全性：

虽然 FDA 批准 rh PTH 用于甲状旁腺功能减退的治疗，但同时也发出黑框警告，因为研究表明 PTH 分子本身可导致大鼠骨肉瘤。目前尚未有接受 PTH 治疗患者发生骨肉瘤的临床证据。高钙血症是需要关注的另一个安全性问题，可通过严密监测患者，调整钙、活性维生素 D 和 rh PTH 的剂量来缓解。

七、接受rh PTH治疗患者，怎样停用？

停止接受rh PTH治疗患者，在停用rhPTH前，血清25-羟维生素D应当处于正常范围。对于单纯接受 rh PTH 治疗而没有服用任何钙剂和维生素D类似物的患者来说，短期内同时服用rh PTH、骨化三醇或维生素D3是必须的，待3～4天的常规疗法完全发挥疗效后再停用rh PTH。而且，在停用长期 rh PTH疗法之前，应当考虑可能会引起突发性低钙血症风险升高的潜在因素，如吸收不良、疾病和绝经前妇女经期。

八、既往研究介绍：

短期研究显示，新型重组人甲状旁腺素[rhPTH（1-84）]能使半数以上甲状旁腺功能减退症患者每日服用钙和活性维生素D的剂量降低至少50％，同时维持血钙水平正常。在为期4年的研究中，rh PTH 也能显著减少口服钙和维生素D使用量，维持血清钙浓度，增加腰椎骨矿物密度，稳定髋骨密度。此外，给予rh PTH后，骨转换标志物快速增加，骨形成和骨重吸收标志物达峰值。给予rh PTH还能改善甲状旁腺功能减退患者生活质量。对 rh PTH 进行的Ⅲ期临床研究结果表明，rh PTH 给药剂量 >50 μg/ 天可有效减少钙补充剂和活性维生素 D 补充剂用量，将血清钙水平维持在正常范围。rh PTH 最常见的副反应包括肌肉痉挛、感觉异常、头痛和恶心。

九、一项最新研究显示，新型重组人甲状旁腺素[rhPTH（1-84）]能使半数以上甲状旁腺功能减退症患者每日服用钙和活性维生素D的剂量降低至少50％，同时维持血钙水平正常。研究结果由波士顿马萨诸塞州总医院Michael Mannstad博士及其同事于10月7日在线发表于柳叶刀（Lancet）旗下期刊The Lancet Diabetes & Endocrinology杂志。

1、本研究是首个rhPTH （1-84）治疗甲状旁腺功能低下症的III期临床试验。

2、有33个研究中心参加，招募甲状旁腺功能减退症至少18个月的成年患者（18至85岁）。近4/5（78％）的参与者为女性。其中，术后并发症是参与者出现甲状旁腺功能减退症的最常见病因（近74％）。

3、主要终点是24周时达到3个标准：与基线相比口服钙剂量减少≥50％；与基线相比活性维生素D剂量减少≥50％；经血清白蛋白校正后的血清总钙离子浓度≥基线浓度且≤正常值上限，但最好在目标范围2.0~2.25mmol/ L。

4、共134例符合条件的患者，先在优化治疗期间调整钙和活性维生素D剂量以达到稳定的血清钙水平后，再将患者随机分为rhPTH （1-84 ）组（n = 90）或安慰剂组（n = 44），分别接受50μg每天1次 rhPTH （1-84）或安慰剂，为期24周。研究期间，活性维生素D和钙的需要量逐步减少，rhPTH （1-84 ）剂量从50μg增至75μg，再增至100μg（基线至第5周）。rhPTH （1-84）组有6例、安慰剂组有7例未完成研究。

5、研究发现： rhPTH （1-84）组共48例（53％）达到主要终点，安慰剂组仅1例（2％）达到主要终点。两组至少有一次不良事件的患者比例相似（rhPTH [ 1-84 ]组93％，安慰剂组100％），低钙血症、肌肉痉挛、感觉异常、头痛和恶心是最常见的不良事件。rhPTH （1-84）组（11％）和安慰剂组（9％）发生严重不良事件的患者比例也相似。rhPTH （1-84）组完成研究的84例患者中，第24周时有36例（43％）能够停止服用活性维生素D，口服钙剂量减少至500mg或更少，安慰剂组37例患者则仅有2例（5％）（P<0.0001）。在16周至24周的维持治疗过程中，rhPTH（1-84）治疗的患者较少报告低钙血症相关的临床症状（33％ [ 95 ％ CI 23.7-44.1 ]和41 ％[ 95 ％ CI 26.3-56.8 ]，P = 0.39 ）。

6、研究结论：rhPTH（1-84）是一种有效的替代内源性PTH治疗甲状旁腺功能减退症的治疗药物，50μg每天皮下注射是可以接受的起始剂量，可每次增加25μg直至100μg。 rhPTH（1-84）可能有助于医生使患者血钙水平维持正常而无惧高尿钙。

因此， rhPTH（1-84）替代全长PTH治疗甲状旁腺功能减退症患者似乎比增加肠道钙吸收更合适，该药分于于2015年和2017年在美国和欧洲上市，目前国内暂未上市，成人和儿科内分泌医生正在热切期待这一药物在国内获批和进一步的临床研发。