高血压15年生存获益！β受体阻滞剂这回打了个翻身仗！

编者按：近年来，β受体阻滞剂在国际高血压治疗中的地位曾颇受争议，而最近发表的一项新研究则在争议的天平上为支持β受体阻滞剂加上了一个重重的砝码。2018月1月，Pharmacol Res杂志（影响因子4.48）在线发表了一项基于英国临床事件研究数据库（CPRD）的大规模真实世界研究，结果显示与其他β受体阻滞剂或非β受体阻滞剂单药治疗相比，高选择性β1受体阻滞剂比索洛尔可为高血压患者带来长达15年的生存获益[1]！《国际循环》摘译研究精华内容，北京大学第一医院霍勇教授也就此发表评论，现与君共享！

背景与目的

亟需β受体阻滞剂对高血压长期预后影响的真实世界研究证据
在国际高血压指南中关于β受体阻滞剂的治疗地位存在争议，如英国国家健康与临床优化研究所 (NICE) 高血压指南并未将其纳入一线治疗推荐。这主要是由于尽管β受体阻滞剂降压效果明确，但既往研究显示其在控制总死亡率、降低心脑血管疾病风险方面的临床研究证据并不一致。而且目前证据主要源自随机对照研究（RCT），缺乏关于β受体阻滞剂改善高血压长期预后的真实世界证据。

比索洛尔为长效、高选择性β1受体阻滞剂，考虑到高血压对患者本身及社会医疗资源的巨大影响，有必要对β受体阻滞剂、尤其是比索洛尔在临床实践中的长期疗效进行评估。为此，德国研究者Sabidó M等开展了这项真实世界研究，旨在比较使用比索洛尔、其他β受体阻滞剂以及非β受体阻滞剂进行单药治疗的高血压患者长达15年的预后情况。

研究方法
基于英国CPRD数据库、超过10万例患者的大规模研究
英国CRPD数据库是一个持续更新的基层医疗数据库，数据来源于全科医生所提供的匿名医疗记录。该数据库涵盖全英国约8.5%人口，被认为能够代表一般人群的健康数据。本研究共纳入2000~2014年间CPRD中首诊记录为高血压的100 066例患者，并按患者在初次诊断后6个月内的降压药物治疗情况分为3组：比索洛尔组（n=539）、其他β受体阻滞剂组（n=3701）和非β受体阻滞剂组（n=95 826）。主要终点为总死亡率，次要终点包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中、非致命性心律失常、栓塞事件和心绞痛情况。

为了显示药物随时间变化的效果，本研究采用累计随访次数以及不同随访时间（<1年、<2年、<5年、<10年、<15年）来进行结果分析。采用Cox比例风险模型评估组间风险比（HR）：比索洛尔 vs. 其他β受体阻滞剂，比索洛尔 vs. 非β受体阻滞剂降压药。采用Kaplan—Meier法分析总死亡率的生存概率。

研究结果

比索洛尔较其他β受体阻滞剂或非β受体阻滞剂长期生存预后更佳
1、在主要终点方面：
与其他两组相比，比索洛尔治疗后的长期死亡风险均较低。
● 与其他β受体阻滞剂治疗组相比，比索洛尔治疗组在<2年治疗时间(调整后的HR为0.21；95% CI：0.07~0.67)到<15年治疗时间(调整后的HR为0.34；95% CI：0.18~0.67)的总死亡风险更低（图1）；
● 与非β受体阻滞剂治疗组相比，比索洛尔治疗组在<5年治疗时间(调整后的HR为0.41；95% CI：0.20~0.86)到<15年治疗时间(调整后的HR为0.52；95% CI ：0.27~0.10)的总死亡风险更低（图1）；
● Kaplan-Meier生存曲线也显示，接受比索洛尔治疗者长期生存率更高（图2）；
● 与其他两组相比，比索洛尔组每1000患者年的死亡率均较低。各治疗组中死亡率均随时间延长而呈降低趋势，在治疗10年后趋于稳定。


2、在次要终点方面：
● 所有治疗组中心血管不良事件发生率随时间变化呈下降趋势，在治疗10年后趋于稳定；
● 与其他两组相比，比索洛尔组每1000患者年的心肌梗死和栓塞事件风险相当。

研究结论
比索洛尔可为高血压患者带来长达15年的生存获益
本研究证实，与其他β受体阻滞剂和非β受体阻滞剂药物相比，比索洛尔在提高高血压患者生存率方面有长期获益，从而为比索洛尔在初级医疗护理中用于高血压的治疗提供了长期有效性证据。

值得注意的是，本研究显示比索洛尔降低死亡率的效果可持续长达15年，但有一定的效果延迟：与接受其他β受体阻滞剂治疗者相比，效果延迟出现1年；与接受其他降压药物治疗者相比，效果延迟出现2年。该结果提示长期预后评估能更全面揭示药物的真实治疗效应，同时也表明比索洛尔长期治疗将为患者带来更大获益。

长期以来，关于β受体阻滞剂对高血压患者长期生存预后的影响一直缺乏较有说服力的真实世界证据，该研究填补了这一空白，对于重新审视β受体阻滞剂、尤其是比索洛尔在高血压治疗中的地位具有非常重要的作用。

概括起来，该研究具有以下亮点：第一，高质量真实世界研究。英国CPRD数据库涵盖800个基层医疗机构、超过500万患者信息，被认为能够代表一般人群健康数据，可为有效性研究提供高质量信息。基于CRPD的真实世界研究不仅可作为RCT研究的重要延续和补充，而且更能反映临床实际情况。第二，规模大。该研究共纳入10万余例高血压患者，这是迄今为止规模最大的一项探讨比索洛尔对长期生存影响的研究。第三，研究数据时间跨度长达15年。研究主要终点为总死亡率，生存获益研究通常都需非常长的时间，随访时间过短有时甚至得出相反的结果。本研究结果也反映了这一点，与其他β受体阻滞剂相比，比索洛尔降低死亡率的效果在治疗1年之后才开始显现，与其他种类降压药相比其生存优势则在治疗2年之后延迟出现，并一直持续至15年。换言之，如果研究设计仅为1~2年的观察时间，则无法显示出比索洛尔的生存获益。在随访时间最长达20年的UKPDS研究中，也证实在糖尿病合并高血压患者中，β受体阻滞剂全因死亡率低于ACEI，这与本研究结果一致。第四，不仅比较了β受体阻滞剂与非β受体阻滞剂、也比较了不同β受体阻滞剂之间的生存差异，这也是研究设计巧妙之处。众所周知，不同β受体阻滞剂之间在药理药效学上存在较大差异，这样的设计可避免比索洛尔的作用被其他β受体阻滞剂所掩盖或中和。

最后，需要强调的是，β受体阻滞剂虽非英国NICE高血压指南推荐的一线用药，但基于英国数据库的这项研究告诉我们，实际上应用比索洛尔的英国患者可获得较其他降压药更好的长期生存获益，这令人反思指南与循证、实践之间的真正关系如何。今后，我们的确需要开展更多高质量真实世界研究来进一步探索这个问题。
参考文献

1. Sabidó M, et al. Pharmacol Res. 2018 Jan 31. pii: S1043-6618(17)31575-X. doi: 10.1016/j.phrs.2018.01.010. [Epub ahead of print]

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