前列腺癌风险与睾酮替代治疗

一、睾酮分泌不足

近十年来，人口老龄化成为全球问题。人们寿命越长，那些与年龄相关的疾病发病率就越高。比如，癌症，糖尿病，心血管疾病。对于老年男性而言，与年龄增大伴随而来的是性激素分泌减低。男性从30岁开始，睾酮分泌就一直呈下降趋势。据统计，男性血睾酮浓度每年以0.4% ~ 2%的速度递减。当然，并不是睾酮分泌减低就会引起临床症状，只有一部分老年人因睾酮降低引发临床问题，这部分患者我们叫作“睾酮分泌不足”。有数据显示，60岁男性中睾酮分泌不足发生率是20%，而70岁中是30%。

临床上血睾酮水平<8nmol/L就可以定义为睾酮分泌不足。睾酮分泌不足与睾丸萎缩和垂体-性腺轴反应性降低有关，会带来许多临床问题。比如说，性欲低下、肌肉无力、抑郁、性功能障碍等。此外，还有证据表明，有些老年常见病也与睾酮分泌不足有关，比如，糖尿病、肥胖或其他代谢性疾病。因此，针对睾酮分泌不足的治疗越来越受到临床医生的重视。这其中，最主要的治疗方法是睾酮替代疗法，就是给患者补充外源性睾酮。这种办法最直接、也最有效，就像给甲状腺低功的患者补充甲状腺素，或给I型糖尿病患者补充胰岛素一样简单、有效。事实上也是如此，睾酮替代治疗临床疗效非常好，对提高患者生活质量、降低心血管疾病等方面都有多项临床研究证明有效。

※  然而，睾酮替代治疗也有令人不安的一面，一直以来困扰临床医生和患者，那就是睾酮治疗与前列腺疾病，尤其是前列腺癌的关系。

二、睾酮与前列腺癌

说到睾酮与前列腺癌的关系，那一定要追溯到1940年代。美国医生Huggins和Hodges发现了前列腺癌的生长受体内雄激素（睾酮）控制，去除睾酮可以抑制前列腺癌的生长。他们的这一发现后来被授予诺贝尔生理医学奖，这在临床医生中是非常罕见的。这段佳话对泌尿外科医生来讲是耳熟能详，颇为自豪的一件事。从那时起，去除雄激素（睾酮）便一直是治疗转移性前列腺癌的主要手段，到今天也是如此。

※  所以，人们理所当然地认为，睾酮是前列腺癌发生、发展的罪魁祸首，必须小心堤防。这也就不难理解，当医生认为某个老年人得了睾酮分泌不足，应该给予睾酮替代治疗时，首先评估的是，这么做是否会增加患前列腺癌的几率。那名患者也会被郑重告知，服用睾酮有可能增加前列腺癌风险，他需要密切监测血液中PSA的水平。而如果这名睾酮分泌不足的患者恰好得过前列腺癌，虽然经过系统治疗已经治愈了，那他也绝对不会被给予睾酮治疗的。

三、睾酮替代疗法不增加前列腺癌风险

面对睾酮替代治疗是否增加前列腺癌的风险，几十年来人们开展了很多项临床研究。前不久的一项meta分析可以被看作一个阶段总结。这项分析涵盖22个随机对照研究，一共纳入患者是2351例。其结果是，睾酮替代治疗并不增加前列腺癌风险。之前还有一项临床研究包括了更多的病例，是3886例前列腺癌，6438例对照人群，是一项前瞻性研究，证据等级为最高的1a级，结论也是前列腺癌患者的患病情况与内源性睾酮水平没有关系。所以说，目前的证据充分证明了前列腺癌的生长虽然无可争议地依赖睾酮，但睾酮水平的高低和前列腺癌的发生、发展却没有直接的线性关系。

※  然而，争议在于前列腺癌是一个病程非常漫长的疾病，往往肿瘤发展要十几、几十年，而大多数目前的相关临床研究随访期都不超过36个月。所以，即便是上述研究的原文作者，下结论时也是非常谨慎，并提请读者考虑长期结果或有不同的可能性。

四、睾酮替代治疗降低侵袭性前列腺癌的风险

至此，在众多证据面前，人们逐渐接受了睾酮替代治疗不增加正常健康人患前列腺癌的风险这样的观点。但另一方面，前列腺癌的生长必须依赖于睾酮的存在，这点是毋容置疑的事实，这像是一个悖论。

※  最近，美国与瑞典的一个研究团队进行了一项基于人群的病例对照研究，共纳入了近4万例前列腺癌病例，并有近20万基本条件匹配的人群作为对照。他们的结论是，睾酮替代治疗不但不增加人群患前列腺癌的风险，而且还降低人们患侵袭性前列腺癌的机会。这无疑是一个对睾酮替代治疗的新发现、新认识。

五、睾酮对前列腺癌细胞生长影响的生理学思考

睾酮对前列腺癌的发展既是必要的，又是有害的；我们对睾酮到底是要还是不要？这不是人们才注意到的问题，前列腺癌与睾酮的关系在很多方面早就都让人费解。例如，人的睾酮水平随着年龄的增加而降低，但前列腺癌却是在老年人，睾酮水平普遍低下时发病率越来越高。又比如，以前就有人发现，侵袭性前列腺癌的发病率在低睾酮水平的人群中显著增高，包括性腺功能低下和Ⅱ型糖尿病患者。

从生物学角度讲，睾酮的重要生理作用是促进前列腺上皮细胞的分化与增殖。所以，没有睾酮，就没有前列腺的发育和正常功能的维持，也就没有了发生前列腺癌的可能。所以，对前列腺癌患者，切除睾丸或用药物去除体内睾酮，肿瘤细胞就会死亡，同时正常前列腺上皮细胞也会死亡。当然这种死亡不是100%的，总有肿瘤细胞通过变异，不依赖于睾酮了，这些细胞是将来肿瘤复发的根源，也是单纯靠去除睾酮无法彻底清除前列腺癌细胞的原因。

睾酮的另外一个重要功能是维持前列腺上皮的生理功能，比如诱导前列腺上皮细胞分泌PSA。然而，睾酮促进细胞增殖的作用与促进细胞分泌PSA的作用并不是完全画等号的。也就是说，睾酮发挥这两种生理功能的浓度是不同的。有研究显示，低浓度的睾酮促进细胞增殖，而浓度提高到一定程度后，睾酮就不再促进增殖，但却仍可以诱导细胞产生PSA，继续发挥它的其它生理功能。

在某些研究中，补充外源性睾酮确实增加人们血PSA的水平，包括健康人群和前列腺癌人群，这也是人们认为睾酮替代治疗可能增加前列腺癌患病或复发风险的最直观的依据。现在，通过基础研究，我们知道，提高睾酮水平虽然增加PSA分泌，可能只代表正常前列腺上皮细胞或高分化的前列腺癌细胞生理功能的强化，却不能代表前列腺癌细胞的增殖。换言之，睾酮治疗虽然升高PSA水平，却不代表一定促进肿瘤细胞在生长。

与此同时，来自基础研究的发现证明，前列腺癌的生长需要睾酮，但是需要的是低水平睾酮。在体外细胞实验中，给予过多的睾酮反倒会抑制肿瘤细胞的增殖。而且，分化程度越低的肿瘤，对睾酮的依赖性越低，只有那些比较温和的前列腺癌细胞才严格需要睾酮的滋养来生长；恶性度最高的前列腺癌细胞甚至完全不依赖睾酮而疯狂繁殖。

在前列腺癌标本中，Gleason评分越高的肿瘤往往雄激素受体表达水平低，PSA蛋白表达水平低，表明这些低分化、高侵袭的肿瘤对睾酮的依赖是降低的。所以，只要有一定水平的睾酮就可以维持这些肿瘤的生长了；反过来，如果睾酮水平过高却有可能不利于他们的生长，因为高睾酮水平不是促进细胞生长而是促进细胞维持生理功能，甚至促进分化的作用。而促进癌细胞向正常细胞分化可能是抑制肿瘤生长的最佳手段。

※  所以，从上面的基础研究和临床研究的证据来看，在一定基础上提高人体内的睾酮水平，比如给予睾酮分泌不足患者以睾酮替代治疗，并不能增加正常前列腺上皮细胞恶变的风险，因为原有的睾酮水平足够支撑前列腺上皮细胞的存活和增殖，以及在这一过程中所孕育的癌变事件。另一方面，较低的睾酮水平却是低分化、高侵袭前列腺癌细胞所适应的，如果人为地提高睾酮水平可能会抑制这些“坏肿瘤细胞”的进一步发展，这也是在上面的大样本研究中所得出的结论，即睾酮替代治疗降低高侵袭前列腺癌的发病率。这样分析下来，睾酮替代治疗抑制了高侵袭性前列腺癌的发生是具有生物学合理性的。

六、睾酮带来的新希望

※  近年来，临床与基础研究的积累逐渐让人们认识到了睾酮对前列腺癌发展作用的复杂性和两面性。目前，人们不但认可睾酮替代治疗是安全的：不但不增加前列癌风险，甚至还降低高侵袭前列腺癌风险。更有甚者，一些研究单位正在研究采用高剂量睾酮治疗去势抵抗性前列腺癌。他们发现，高剂量睾酮治疗可能促进去势治疗抵抗的前列腺癌细胞分化，从而使它们重新对激素剥脱治疗敏感。随着这方面的研究不断积累，可能不久的将来我们对睾酮与前列腺癌的关系又会有一个全新的认识。

个人简介：付成，泌尿外科主任，主任医师，现任中华医学会辽宁省泌尿外科分会副主任委员，辽宁省抗癌协会泌尿外科肿瘤专业副主任委员，辽宁省男性学科常委。

学术简介：1984年，毕业于中国医科大学，多年来一直从事泌尿肿瘤外科工作，对泌尿外科肿瘤具备深厚的专业理论基础和丰富的临床实践经验,擅长泌尿男性生殖系统肿瘤早期诊断、根治手术和综合治疗，尤其擅长膀胱癌和肾癌的根治性手术，以手术为主，术后结合靶向治疗、化疗、放疗、内分泌治疗、生物治疗和介入治疗，从而大大提高了治愈率和生存率。能够熟练操作各种泌尿腔镜对泌尿系肿瘤采取微创诊断及治疗，如腹腔镜下肾癌根治术，腹腔镜下肾上腺肿瘤切除术，腹腔镜下肾部分切除术；腹腔镜下根治性全膀胱切除术，TUR-BT,TURP等。擅长巨大肾肿瘤和肾上腺肿瘤及联合脏器切除手术。熟练掌握泌尿外科肿瘤手术治疗技能，如肾癌根治术，膀胱全切尿转流术，腹膜后淋巴结廓清术，肾上腺肿瘤切除术。在晚期肾癌方面，术前采用靶向治疗辅助手术治疗，取得良好的临床的效果；在晚期膀胱癌方面，采用术前新辅助化疗联合手术治疗，显著提高患者生存率及生活质量；睾丸肿瘤及前列腺肿瘤的治疗方面有较深入的研究和丰富的实践经验。现已在国内外杂志发表40余篇文章，承担省级课题2项，参与研究获省科技进步三等奖1项，参加编写《常见恶性肿瘤诊疗规范》等书。

个人简介：曾宇，医学博士（MD）/肿瘤生物学博士（Ph.D），教授/主任医师/研究员，博士生导师。

学术任职：1996年毕业于中国医科大学临床医学专业，后就职于辽宁省肿瘤医院。2000年考入中国医科大学研究生院，获外科学博士。2003年赴日本留学，获香川大学肿瘤生物学博士，并任泌尿外科助手（助教）。2007年赴美国留学，于约翰霍普金斯大学医学院接受博士后培训，后任泌尿外科研究助理（讲师）。2013年优才引进中国医科大学，就职于附属一院泌尿外科。2017年调任辽宁省肿瘤医院，任泌尿外科副主任。发表本专业研究论文50余篇，其中SCI论文38篇，影响因子总和大于100分。在Cancer Res, Carcinogenesis, Cancer Lett, J Biol Chem等杂志以第一作者或通讯作者发表论文12篇，影响因子总和超过40分，论文引用量超过300次。2014年被授予“辽宁省高校攀登学者”称号，目前承担2项国自然面上项目课题，总科研经费298万元。美国癌学会高级会员，美国基础泌尿外科学会资深会员，亚洲男科学学会常务委员，中国医师协会男科学分会委员，辽宁省医学会泌尿外科分会青年委员会委员。《World Journal of Urology》编委、《JCO泌尿男生殖肿瘤中文版》青年编委，AJA、Urol Oncol、Int J Urol、《中华实验外科杂志》审稿专家。

参考文献：

Loeb S, Folkvaljon Y, Damber JE, et al. Testosterone Replacement Therapy and Risk of Favorable and Aggressive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2017;35:1430-1436.

来源：前列腺癌资讯前沿