肝癌的精准治疗进展和展望

我国是乙肝大国，不可避免的也是肝癌大国，据WHO估算，2018年全球肝癌新发病例约841,080例，中国占46.7%。不过值得注意的是，美国近些年肝细胞癌的发病率也呈现升高趋势，所以国际上肝癌的治疗相关研究有升温的现象。免疫检查点抑制剂相关治疗的确在肿瘤治疗领域掀起了一场革命，两名科学家也因此获得了2018年诺贝尔医学奖，可以说肝胆肿瘤的免疫治疗走在了其他肿瘤的后面，落后于黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌及大肠癌等其他肿瘤，黑色素瘤已经入chemo-free时代，但肝癌免疫治疗近3年进步很快。

肝癌的精准治疗自索拉非尼的出现为起始标志，此后十年间没有太大进展，2017年开始，瑞格非尼进入肝癌的二线治疗，老树开新花，奇峰再起，2018年仑伐替尼进入一线，OK相继进入免疫治疗的二线，此后一日千里，高潮不断。

2019年肝癌的免疫治疗可以说有喜有忧，单药治疗全线溃败，联合治疗却大放异彩，分几个方面给大家汇报。

一、抗PD1抗体单药治疗肝癌

2019年有两项全球多中心III期研究采用抗PD1抗体单药治疗肝癌，一个是CheckMate459研究，纳武利尤单抗对照索拉非尼一线治疗肝癌，这项研究虽然是阴性结果，但其实PFS曲线在后期已经分开，OS曲线亦是分开，但统计学结果阴性令人遗憾。另外一项KEYNOTE240研究给出了更多启示，该研究采用帕博利珠单抗单药对比安慰剂一线治疗肝癌，帕博利珠单抗的有效性和前期研究基本吻合，两组有效率分别为18%和4%，总生存（OS）和无进展生存（PFS）曲线都分的很开，但P值仍没有达到统计学预设。

回顾既往抗PD1抗体治疗肝癌的早期数据，CheckMate040研究中纳武利尤单抗二线治疗的OS 15个月，一线治疗的OS 28个月；KEYNOTE240研究中帕博利珠单抗二线治疗总的治疗反应率（ORR）17%，OS 12.9个月；卡瑞利珠单抗二线治疗ORR 14.7%，OS 13.8个月；而且抗PD1抗体二线治疗的研究中，OS均优于非抗PD1抗体研究中的OS，部分患者生存达到24个月，甚至48个月。以上数据提示，晚期肝癌二线治疗中，抗PD1抗体单药的ORR非常稳定，能够延长OS，提示抗PD1抗体治疗有效。这促使我们不得不思考单药治疗失败的原因，可能包括样本量估计不足，抗PD1抗体疗效预估过高，统计学设计上忽略了免疫治疗药物的拖尾效应，对治疗有效人群的筛选缺少有效指标等。目前只有替雷利珠单抗还在进行单药的III期临床研究。

二、抗PD1抗体与其他治疗联合治疗肝癌

提高免疫治疗的疗效主要有两种方法，一是筛选有效人群，这里面精准检测是精准治疗的前提，基因检测很有意义；二是联合治疗，联合治疗的应用目前比较成功，而且联合治疗本身也可以扩大有效人群。肝癌的联合治疗和其他瘤种没有本质差别，主要包括联合抗血管生成治疗，包括VEGF单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），联合其他免疫检查点抑制剂，联合化疗。

2019年肝癌免疫联合治疗第二成功研究是“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗），ORR达到30%左右，OS 20.4个月，目前正在开展III期临床研究。2019年肝癌免疫联合治疗中最成功的是IMbrave150研究，采用阿特珠单抗+贝伐珠单抗对照索拉非尼一线治疗肝癌，双研究终点。这项研究中入组了更多预后不佳人群，包括巴塞罗那C期患者达到80%，亚洲人群比例偏高。但研究结果显示，索拉非尼组的OS只有13.2个月，而免疫治疗组的OS还未达到，PFS延长2.5个月，进展风险降低41%，此外免疫联合治疗组的ORR达30%左右。这项研究结果虽还未被任何国家的指南纳入，但成为肝癌标准一线治疗没有悬念。2019年第三个获得成功的研究是徐建明教授牵头的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗肝癌，先期数据显示ORR达50%，期待更多数据的公布。

2019年公布的其他治疗联合抗PD1抗体治疗肝癌的数据，还包括德瓦芦单抗+雷莫芦单抗，Avelumab+阿昔替尼，卡博替尼+阿特珠单抗对比索拉非尼，化疗+抗PD1抗体。化疗+抗PD1抗体是中国特色，因为只有中国采用FOLFOX方案治疗肝癌，2019 ASCO报道的早期数据显示，ORR26%，但样本量小，需进一步研究。此外还有联合其他免疫检查点抑制剂的研究，是CheckMate040研究的一个队列，采用抗CTLA4抗体+抗PD1抗体一线治疗肝癌，共分为三组，按照药物剂量分别是1+3、3+1和 3+1的6周方案，结果显示三组ORR均为30%左右，但1+3组患者OS达到22.8个月，另外二组只有不足 13个月，同样ORR情况下为什么只有1+3组OS如此突出，非常值得讨论，2020年3月11日FDA已经批准了Opdivo+Yervoy二线治疗肝细胞癌。

三、展望

今年，凭借IMbrave150研究的双终点非常出挑的结果，免疫联合治疗获批进入肝癌一线板上钉钉，就是一个时间问题，不过疫情影响范围广泛而深远，何时获批值得期待。免疫联合治疗进入肝癌一线后存在免疫检查点抑制剂的选择问题，以及一线失败二线治疗的选择，如何筛选有效人群等，仍然需要研究和探讨。