【手术止血】氨甲环酸与骨科手术——追寻减少出血的圣杯

《骨科专家评论》连载004浙江大学医学院附属第二医院骨科沈炜亮

Thomas Danninger1*,Stavros G.Memtsoudis1,2*

1Department of Anesthesiology,Perioperative Medicine and Critical Care Medicine,Paracelsus Medical University,Muellner Hauptstrasse 48,5020 Salzburg,Austria;

2Department of Anesthesiology,Hospital for Special Surgery,Weill Cornell Medical College,New York,NY 10021,USA*These authors contributed equally to this work.

Correspondence to:Stavros G.Memtsoudis,MD,PhD,FCCP.Department of Anesthesiology,Hospital for Special Surgery,Weill Cornell Medical College,535 East 70th Street,New York,NY 10021,USA.

过去十年中，关于骨科手术围手术期使用氨甲环酸控制出血的文献不断增多。虽然已经有临床试验证明氨甲环酸在减少出血、输血率等方面有效，但出于其在血栓相关的不良反应方面的担忧（比如深静脉血栓、心肌梗死、肺栓塞及脑血管事件等），使得其在临床上的大范围推广受到了影响。

在临床应用上，这些担忧促使医师在大部分患者身上避免应用氨甲环酸。特别是那些有冠脉病变、支架植入或者是曾有脑梗死病史的患者，氨甲环酸潜在的促凝作用使得它很少被考虑应用在此类患者身上。这些担忧是基于氨甲环酸对纤维蛋白溶解的拮抗作用，它会对整个血凝过程造成影响。事实上我们面临的困境更加复杂，因为那些存在血栓性不良事件风险的患者，可能就是那些由于出血增多而导致存在局部缺血危险的患者。因此问题就出现了，在这一套相互影响的病理生理机制之中，“存在危险”的患者实际上可能包括了那些能从应用TXA中获益的患者，因为缺血以及较高的输血率实际上是术后心血管不良事件的预测因子。

在目前存在争议的情况下，研究者们努力尝试用不同的方法去证实TXA的安全性。由于必须设计一个有足够大的样本的临床试验来说明这些低概率事件之间的不同，研究者转向从近年来一些以人群为基础的数据库中寻找问题的答案，以解答在不同临床情况下我们对于TXA运用的问题。这样做存在一定的限制，比如这些研究是回顾性的，又或者只有有限的临床资料以及资料混乱的风险。尽管这些随机试验并不是遵从严格的纳入或者排除标准，而是人为定义的，但好处也是可观的，比如提供了大量的样本以及数百家医院病例的真实的临床结果。

Poeran等最近发现在大部分的关节手术中运用TXA能获益。他们的研究发现，在全髋或者全膝关节置换中运用TXA是安全且有效的。在全美510家医院872416个病例中，研究者发现运用TXA能减少60%甚至以上的输血率。应用TXA能使患者以下事件的发生率减少：异体或自体输血率（7.7%vs.20.1%,P<0.001），血栓相关性并发症（0.6%vs.0.8%,P=0.0057），总体并发症（1.9%v.s.2.6%,P<0.001），机械通气的需要（0.1%vs.0.2%,P=0.0003），进入ICU的需（3.1%vs.7.5%,P<0.001）。另外，接受TXA治疗的患者的住院费用中位数也相对较低（P<0.001）。非常重要的是，在展示出明显有效性的同时，使用TXA并没有明显地增加并发症的风险，比如血栓相关性事件（概率比为0.85∶1.02），急性肾衰竭（0.70：1.11，这是自从蛋白酶抑制剂离开市场后，使用抗纤溶药物的一项隐患），总体并发症（0.75：0.98）。总体并发症还包括急性心肌梗死，这一点非常重要，因为围手术期心肌梗死的发病机制就是由于心肌供氧不足、冠脉斑块破裂以及血小板的激活。如果由于运用TXA而减少了术中出血的话，就能有效减少由于心动过速、血液中血红蛋白减少而导致的心肌缺氧。在这方面，使用相同数据集合的初步数据可能表明在那些有冠状动脉疾病史的病例中没有发现增加的风险，但在此领域显然需要更多的研究。在提供这些数据的时候，作者指出，尽管TXA的运用是越来越受欢迎了，但在2012年的研究中发现只有11.2%的患者在使用。同时他们也强调，尽管运用TXA在总体的人群中是安全的，然而在不同的亚群体中使用TXA的安全性还有待进一步研究。

另外一个解决TXA安全问题的方法是通过在手术部位局部运用TXA从而减少全身的TXA药量。Gomez-Barrena等最近在JBJS上发表了一篇文章，对比了在初次全膝关节置换的病例中局部运用TXA及静脉运用TXA的疗效。作者进行了一个三期的单中心双盲随机对照试验，证明局部运用TXA（3 g TXA溶于100 mL盐水中）并不差于两次静脉运用TXA（15 mg/kg TXA溶于100 mL盐水中，一次在止血带松开前用，一次在术后3 h使用）。主要指标被定义为需要术后输血，次要指标包括3~24 h通过引流的血液丢失、术后24 h、48 h及5 d后的血红蛋白水平、估算的总出血量（通过术前、术后最低时血红蛋白水平计算）。另外，并发症及严重不良应、住院天数、术后膝关节主动运动范围也在他们的评估范围内。样本大小是通过最大预期输血率5%来计算的，依据此前的全膝关节置换研究中的0输血率。在初步的结果中，显著性设为单侧0.025，检验效能99%，每组样本量为39例。在主要结果上没有发现统计学上显著的差异（两组的输血率都是0），而次要结果上也没有发现显著差异（3~24 h引流中血液丢失及计算的术后48 h、5 d出血量），而血红蛋白24 h、48 h及5 d时的下降水平在两组之间也是相似的（局部运用TXA组为−2.3，−3.1及−2.0 g/dL；静脉运用TXA组为−2.5，−3.4，−2.6 g/dL）。

局部运用TXA提供了一种更好的方法去避免那些潜在的系统性凝血风险，特别是在一些存在前文提及的风险的患者之中。然而,相比静脉运用TXA，局部运用能使TXA在全身内的水平降低从而降低凝血相关风险还是一个有待进一步证实的假设。这是由于：1）目前我们仍然不知道什么水平的TXA是安全的；2）缺乏大量样本提供的药效动力学数据。有趣的是，有一些证据表明局部运用1.5 g或3 g的TXA能使其血药浓度达到4.5及8.5 mg/L。而静脉使用10 mg/kg的TXA在1 h后的血药浓度则达到了18 mg/L。尽管局部使用TXA能降低全身系统的血药浓度，但我们必须注意到血药浓度达到5~10 mg/L就具有治疗效果了，因此从理论上来说，局部运用TXA也可能是通过达到一个有效的全身系统水平血药浓度从而生效的。由于局部运用TXA能使手术部位TXA浓度升高，这样会不会引起一些手术部位相关的局部并发症还需要进一步研究。一些临床试验以及荟萃分析显示在骨科手术中静脉运用TXA对比安慰剂是有益处的。最近，Zhao-Yu等的荟萃分析则发现在全膝关节置换术中静脉使用TXA及安慰剂对深静脉血栓及肺栓塞的预防没有显著性差异。然而Gomez-Barrena等的研究显示局部运用TXA(3 gTXA溶于100 mL盐水中)对比两次静脉运用15 mg/kgTXA没有差异性。因此后者指出，考虑到目前已发表的文献，继续使用安慰剂组做试验可能存在伦理问题。

另一方面，在骨科患者群体中运用TXA在经济上更有效率。它在减少全髋、全膝关节置换术患者住院期间费用方面的表现使它的运用前景更加光明。TXA本身价格低廉（大约平均每盒6美元），而Poeran等的研究也证实它能显著地减少患者的平均住院费用。鉴于未来十年在全美甚至其他地区关节置换术数量可能会继续上升，一种经济的有效的治疗手段是不可或缺的。

总体来说，目前为止的证据已经无可辩驳地证实了TXA在关节置换术中的地位：它能有效减少出血及输血率。目前对其在围手术期安全性的数据是可观的，但是对于那些存在血栓并发症风险的人群运用TXA仍然需要进一步的研究同时还需要进一步研究安全运用TXA的方式以及TXA的最低有效剂量。相比静脉运用TXA，局部运用是一种更好的方法，特别是考虑到减少血药浓度的方面。不过目前仍然需要足够有力的证据去证实它的安全性。与此同时，由于其经济性及临床有效性，目前总体上TXA的用量是不断增长的。然而随着TXA应用的扩大将出现更多的新问题，因此必须继续评估TXA的风险与获益，尤其是对于那些存在不良事件风险的病例。为提供循证医学证据确保TXA的合理临床运用，对临床数据进行严格和频繁的重复评估至关紧要。

二次整理者：阮登峰/沈炜亮

浙江大学医学院附属第二医院·骨科；

浙江大学骨科研究所；

浙江大学李达三·叶耀珍再生医学发展基金；

浙江省组织工程与再生医学技术重点实验室；

中国医师协会骨科医师分会再生医学工作组；

本人专业诊治范围：

1，肌腱病&肌腱/韧带损伤：肘-网球肘；肩-肩周炎，肩袖损伤；膝-弹跳膝，跑步者膝，前交叉韧带损伤；踝-跟腱炎，跟腱断裂；手腕部-腱鞘炎；筋膜炎

2，再生医学技术治疗运动系统疑难杂症，包括：软骨/半月板/肌腱/韧带的修复、重建和再生；

门诊类型：肌腱病专科门诊！关节外科/运动医学专家门诊；

致谢：感谢 AME医学评论 Thomas、肖丹等的分享！