癫痫及抗癫痫药物对女性的影响

癫痫是常见的神经系统疾病，其发病率约3/1000，除脑外伤所致癫痫外，男女的发病率基本相同。癫痫发作及服用抗癫痫药物可以对女性患者产生很多不利影响，包括生理代谢的改变，不孕、口服避孕药避孕失败等，而在怀孕期还可以影响到胎儿，如导致胎儿出生缺陷、后天发育异常等。女性患者的治疗涉及两方面的问题，既要最大限度的减少抗癫痫药物对患者和后代的影响，又要良好的控制癫痫发作。因此女性患者的治疗必须是综合考虑的，而孕前、孕期及产后癫痫的治疗应该是连贯性的，尽管治疗方面目前还缺乏定论，作为医生应该根据现有的资料，为患者选择最佳治疗方案。四川大学华西医院神经内科杨天华

癫痫及抗癫痫药物对女性的影响

1  对女性患者精神状态的影响  癫痫患者精神异常的发生率是很高的，其中抑郁最为常见，也是容易被忽略的，其患病率报道不一，有报道达到80％[1] 。为了便于诊断，将抑郁分为4类即围发作期抑郁，发作期抑郁，发作间抑郁，发作后抑郁。其中发作间抑郁最为常见，其典型的表现为慢性忧郁状态，也称为发作间焦虑障碍，对患者的生活质量影响明显。研究[2]发现育龄癫痫女性患者抑郁的风险明显增加，在调查的642例中有242例患不同程度的抑郁，且伴发抑郁的患者生活质量明显下降。另外在癫痫特别是颞叶癫痫患者自杀率是普通人群的数倍，因而治疗抑郁也是预防自杀的有效措施。此外患者还存在神经心理缺陷，如认知障碍记忆缺失等。这些变化与癫痫本身有关，也可能与抗癫痫药物有关。如苯巴比妥与成人抑郁及儿童抑郁和自杀意念有关[3] 。

2  对女性生育力的影响  美国一个大样本的女性癫痫患者生育力的调查发现患者生育力比正常人群低约33％，而在25－39这个年龄段最为明显[4]。其他也有几个试验发现了这种趋势。可能生理和社会心理等因素造成了这种现象，如患者本身的遗传素质，抗癫痫药物的影响，社会的隔离歧视，低结婚率以及害怕自身癫痫的恶化和对后代的不良影响等。另外癫痫灶和痫性放电导致的内分泌紊乱也可能参与其中。

3 对生殖功能的影响   癫痫发作及其抗癫痫药物可以影响患者的生殖功能和内分泌平衡，在女性主要表现为月经紊乱和性功能变化，可以出现无排卵性月经周期。颞叶和边缘系统的痫性放电可能干扰下丘脑对腺垂体分泌的调节。无论全面性发作还是部分性发作均可以出现上述问题。有报道在癫痫患者无论治疗与否，都可能出现LH分泌的异常，而且LH峰异常类型可能与脑电图上癫痫灶的部位有关[5]。相对于其他的慢性神经疾患，癫痫患者的性功能障碍的发生率更高，主要表现为性欲降低和性能力减低。女性发生率相对男性低，约14－50％[6]。 另有约1/3的女性癫痫患者虽然性功能正常，但却.有性交困难，阴道痉挛等问题[7]。性功能障碍的原因是多方面的。癫痫患者社会发展受损，自卑情绪等都可以导致这方面的问题，另外当性行为促发癫痫发作或者性兴奋表现为癫痫发作或发作后的一部分时都易导致性唤起障碍。患者对癫痫的现实接受程度越高，则性功能障碍的发生率相应地较低[8] 。 边缘系统的痫性放电也可能导致性功能障碍，性功能障碍多发生在痫性发作起始之后，而且也许更常见于部分性发作。患者垂体促性腺激素，催乳素以及性激素的改变也与其相关。雌激素和孕激素的水平是女性患者维持性功能正常所必需的，有研究发现黄体生成素降低和催乳素的升高和性功能障碍有关[9]。S Carlo Andrea Galimberti等研究了113例女性癫痫患者体内氢化可的松和脱氢表雄酮的水平，发现其较正常人血氢化可的松水平和cortisol-to-DHEAS ratios (C/Dr)明显升高，而在癫痫发作频率高的患者这种变化更为明显[10]。抗癫痫药物可以通过直接影响大脑皮质或者改变性激素水平而导致性功能问题，而服用具有CYP450 enzyme诱导作用药物的患者可能更容易出现该类问题。

其中值得一提的是多囊卵巢（Pco）和多囊卵巢综合症（Pcos）。Pco的诊断建立在超声检查的基础上，可以没有临床表现，在普通人群的检出率约20％。Pcos是指卵巢功能障碍，有雄激素过多症和或高雄激素血症的临床表现，但没有肾上腺或垂体的病变。由于诊断标准及研究的人群不同，在普通人群的患病率在4％－18%的范围内[11]。其病因不清，可能与遗传及环境因素有关。其发生与癫痫类型没有明显相关性。有报道认为其与癫痫药物特别是丙戊酸钠治疗有关[12]，在研究的238例患者中，服用丙戊酸钠的有43％的存在多囊卵巢和雄激素过多症，明显高于对照人群的18％。而且服用丙戊酸钠且患有多囊卵巢和雄激素过多症的患者在改用拉莫三嗪治疗一年后发现患者内分泌功能转为正常[13]。这似乎更支持了pco,pcos与癫痫药物治疗特别是丙戊酸钠有关。但也有报道没有这种关系。Hamed A.研究 了66位年龄在8－18岁 的女性患者，发现患者特别是青春期后服用丙戊酸钠的有较高的肥胖率(VPA; 67%),；在青春期的不同阶段雄激素过多症也增多，其明显与服用丙戊酸钠相关；有18％的患者被诊断为多囊卵巢综合症，但没有发现与癫痫类型或药物类型有[14]。.鉴于丙戊酸钠与生殖功能障碍相关性缺乏定论，且其在治疗原发性全面性癫痫时的良好疗效，因而仍应作为该类型癫痫女性患者的一线治疗药物，但应该注意监测，如果出现了诸如体重增加月经紊乱等副作用时可以考虑更换药物。

当患者抱怨月经紊乱或性功能问题时，医生必须综合考虑患者生理心理社会以及家庭的诸多因素。应该询问患者有无促发因素如突发或慢性的生活压力，近期服用的药物，是否患病，手术以及抑郁等。建议进行全面的内科及神经系统查体；查甲状腺功能，雌激素催乳素及黄体生成素的水平；全血细胞计数；糖耐量试验，及给予妇科方面的建议。

4  对避孕药物的影响  抗癫痫药物干扰口服避孕药物的关系已经被确认。服用具有CYP450诱导作用的AEDs，其口服避孕药避孕失败的发生率大概是普通人群的5倍，因为避孕药物中激素的代谢率增加了。苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平，以及托吡酯可以诱导CYP450,增加性激素结合球蛋白及类固醇激素的代谢。丙戊酸钠及FBM抑制该酶系统，可以延缓避孕激素的代谢，而加巴喷丁和拉默三嗪不干扰避孕药物。突破出血提示避孕药物药效不足，但有时避孕失败并没有这种征兆。目前人们对这一问题认识不足，英国癫痫协会调查了1855个女性病人，在16－55岁年龄段有51％的患者没有得到这方面的建议[15] 。应该尽力避免非计划怀孕，它可以对患者产生很多不利影响。因而为口服避孕药物的患者选择药物时要考虑到这种情况。如果口服避孕药物，同时服用有肝酶诱导作用的抗癫痫药物，避孕药物要注意加量，避孕药含雌激素的量应至少50微克；也可以选择其他的避孕方式。

5  抗癫痫药物对女性骨健康的影响  有些抗癫痫药物能改变骨矿物质的代谢进而损害骨健康，特别是在女性，因为她们的骨密度较小。服用苯妥英钠，苯巴比妥的患者易患骨量减少骨软化及骨折等，服用卡马西平丙戊酸钠也可能存在这种问题。一个前瞻性的研究发现大于65岁服用抗癫痫药物的女性患者髋骨折的发生率约是常人的两倍[16] 。癫痫患者骨代谢生化异常，如低血钙、低血磷、血清碱性磷酸酶及甲状旁腺素升高，维生素D及其活性代谢产物降低，而在多药治疗及长期药物治疗的患者中更容易出现这些异常。抗癫痫药物可以通过降低钙吸收和增加骨转化来改变骨代谢。影响肠道钙的吸收可以直接影响骨细胞的功能，这可能是通过抑制细胞对甲状旁腺素的反应实现的。育龄女性癫痫患者服用卡马西平苯妥英钠和丙戊酸钠较服用拉默三嗪者具有明显低的血钙水平，其中只有苯巴比妥与高骨转化有关[17] 。.鉴于目前的资料，女性癫痫患者应该注意维护骨健康，包括每天摄入足量的钙（1200毫克每天）和维生素D，注意负重练习。如果服用苯巴比妥卡马西平丙戊酸钠等药物大于5年，应该进行骨密度扫描检查，在绝经期前应该3－5年扫描一次。

6  抗癫痫药物与脂代谢  一些药物与脂代谢的改变和体重增加有关，可能对健康带来不利影响。卡马西平、苯巴比妥和苯妥英钠能增加高密度脂蛋白 ，而且卡马西平还有降低胆固醇的作用，苯巴比妥和苯妥英钠也可能有类似作用。但也有相反的报道。丙戊酸钠增加高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平，这可能与丙戊酸钠相关的肥胖和高胰岛素血症有关。最近Kirsi Mikkonen等在青春期女性癫痫患者中随访6年发现丙戊酸钠治疗的患者有较高的体重指数 ，在开始的随访中，丙戊酸钠能减低血高密度脂蛋白，卡马西平或者奥卡西平升高血TC和低密度脂蛋白，然而在后期的随访中发现患者血脂水平趋于正[18]。因而服用癫痫药物的患者应该注意监测血脂水平及其构成。

7  月经与癫痫   约10％的女性癫痫患者在月经期间癫痫发作增多；有些患者在排卵时癫痫发作增加（月经性癫痫）。癫痫在经期恶化的原因目前不清楚，较为接受的观点是孕酮有抗癫痫的作用，而雌激素能够降低癫痫发作域值。在孕激素受体敲除的老鼠孕酮仍能发挥抗癫痫的作用，因而可能与孕激素受体无关[19] 。有研究认为与孕酮代谢产物有关，其能调节r－氨基丁酸受体，在孕酮作用撤除的动物模型发现GABAA受体表达上调，而且相应的海马神经元兴奋性增加[20] 。雌激素能增强致痫药物的作用，而且可以增加神经元的兴奋性[21]。也可能与其增加脑源性神经营养因子有关，后者能导致苔状纤维谷氨酸过度释放[22]。癫痫经期恶化目前缺乏有效的治疗措施。