预混人胰岛素及类似物少见不良反应

武晓泓、张勤凤

南京医科大学第一附属医院内分泌科

目前临床上广泛应用的预混人胰岛素及类似物，能够模仿生理性胰岛素分泌模式，有效控制血糖，降低并发症的发生及发展，提高了患者生活质量。但现有的胰岛素剂型均可能发生一些罕见不良反应，例如过敏反应、脂肪萎缩、脂肪坏死等，包括预混人胰岛素及其类似物。现从几个病例谈谈预混人胰岛素及其类似物罕见不良反应的临床表现及处理策略。南京医科大学第一附属医院内分泌科武晓泓

一  病历资料

病例一：患者，女性，64岁，“2型糖尿病”病史15年，一直口服降糖药治疗（具体不详），血糖控制不佳。外院予诺和锐30早、晚餐前皮下注射，血糖控制良好，空腹血糖（FBG）5.8 mmol/L，餐后2h血糖（PBG）7.1 mmol/L。出院后社区医院调整胰岛素用量。六个月后患者双下肢出现红色皮疹，后逐渐扩展至躯干、颈部，同时伴瘙痒，抓破后出血、融合成片结痂。社区医院以“皮肤湿疹”给予扑尔敏、西咪替丁抗过敏治疗后，症状稍有缓解。但上述症状反复发作并持续加重，皮疹逐渐增多，为进一步治疗收入我院。查体：T 37.2℃，P 78次/min，Bp 130/80mmHg。全身皮肤可见斑片状、暗红色皮疹，双下肢皮疹融合成片，抓破愈合处可见色素沉着，经皮肤科会诊诊断为“药疹”，停用诺和锐30，予口服诺和龙和二甲双胍控制血糖，加用糖皮质激素五天，维生素C、西咪替丁两周。两周后患者全身皮疹消退。出院后随访一年，血糖控制可，且无皮疹复发。

病例二：患者，女性，75岁，“2型糖尿病”病史20年，予饮食、运动控制，同时服用糖适平30mg，一日三次，未监测血糖。病程中因血糖高间断用胰岛素静脉注射治疗，未发生不良反应。一天前于我院急诊查随机血糖 22 mmol/L，尿酮体(-)，予普通胰岛素12 U静脉滴注后，出现全身瘙痒、风团样皮疹，口唇肿胀，停止输液并予抗过敏药物治疗后好转，为进一步诊治收入院。病程中患者有下肢发凉、麻木，腹泻、便秘交替。既往有高血压病和冠心病病史。患者诉其在一年前静脉滴注普通胰岛素8U时曾出现过皮肤瘙痒及风团，停药后即缓解。有酒精过敏史。查体：Bp 160/100 mmHg，BMI 25.3 kg/m2，均匀性肥胖。FBG13.7mmol/L，PBG 16mmol/L，HbA1c 11.7%。入院后先后换用优泌林R及诺和灵R 4 U皮下注射，均于注射后1 h左右注射部位出现水肿、红斑，全身皮肤瘙痒及风团，予扑尔敏治疗后症状可缓解，考虑“胰岛素过敏”。先改口服降糖药，但血糖控制不佳，遂行胰岛素脱敏治疗，并加用抗组胺药物。将诺和灵R稀释，从0.001U开始，每30min剂量加倍，剂量较大时观察时间相应延长，用至4U，患者无不良反应。监测血糖，根据血糖水平逐渐将诺和灵R用至12-8-10U三餐前30 min皮下注射，后因FBG偏高，加用来得时（甘精胰岛素）6U睡前皮下注射，未再出现皮肤瘙痒及皮疹。

病例三：患者，女性，52岁，“2型糖尿病”病史2年,予诺和锐30早、晚餐前皮下注射治疗，血糖控制良好。15个月前患者发现其前臂或腹部注射部位出现针尖大小的红色皮疹，伴瘙痒。更换消毒剂，皮疹仍然存在，持续2～3 h后可自行消退。随后发现前臂、腹部胰岛素注射部位出现皮肤凹陷，大小不一，直径1-4 cm，无红肿、破溃，边界不清，无结节，皮温正常，为进一步诊治收入院。病程中患者无四肢麻木、无肢体活动障碍，足背动脉可及搏动。查体: BP 160/90 mmHg，BMI 24.5 kg/m2，住院期间查胰岛素抗体（IAA）阳性。停用胰岛素，改口服诺和龙治疗，血糖控制基本正常，FBG5.7 mmol/L左右，PBG6.9 mmol/L左右。随访一年，血糖控制尚可，其皮肤凹陷部位亦基本恢复。

病例四[1]：患者，男性，33岁，“1型糖尿病”病史20年。开始使用猪胰岛素治疗，5年后改用基因重组人胰岛素。由于血糖控制不佳，患者并发视网膜病变和肾脏病变。现予速效和中效胰岛素降糖治疗（具体剂量不详），另外口服培哚普利、阿司匹林和氨氯地平。近期发现其腹部两侧胰岛素注射部位出现无痛性结节。既往有肥胖、高血压病和高脂血症，无外伤病史。患者诉其一直在腹部皮下注射胰岛素，注射方法正确，并且经常更换注射针头。体检发现患者腹部中线两侧有两个淡蓝色的、较为固定的大结节。切除其中一个结节病理学检查提示显示脂肪坏死、纤维透明样变以及异物反应。病理未见纤维包膜，光镜下不能确定异物的性质。为了避免结节再次出现，建议其经常更换胰岛素注射部位。

二  讨论

胰岛素过敏、注射部位脂肪萎缩和脂肪坏死是胰岛素治疗中较为罕见的并发症。随着胰岛素的纯化及重组人胰岛素、人胰岛素类似物的出现，这些并发症的发生率均有所下降。

1 胰岛素过敏

1.1 胰岛素过敏反应的原因： 1）患者是过敏体质。2）对消毒剂过敏：如碘伏、酒精等。3）对胰岛素制剂中的成分过敏：如鱼精蛋白等。4）对动物胰岛素过敏：动物胰岛素与人胰岛素的氨基酸组成不同，患者在注射动物胰岛素后体内会产生胰岛素特异性抗体从而引起过敏反应。另外，动物胰岛素不纯，含有较多的杂质蛋白，这些杂质蛋白注入人体后可产生IgE抗体从而引起过敏反应。5）对基因重组人胰岛素过敏：基因重组人胰岛素与内源性胰岛素的结构完全相同，理论上不会发生过敏反应，但临床使用过程中仍有过敏反应的报道。目前认为其机制一方面是商品制剂中高浓度的胰岛素可形成多聚体形式，从而造成其三维空间构型的改变，导致在体内产生抗原性[2]，另一方面是对药物中的辅料或杂质蛋白过敏。6）对胰岛素类似物过敏：胰岛素类似物因改变了氨基酸的顺序或种类，理论上导致其抗原性增强，但临床应用中许多胰岛素过敏患者改用胰岛素类似物后症状反而减轻甚至缓解，机制可能是其以单体形式进入体内并在皮下滞留时间较短暂，从而导致其抗原性减弱。

1.2 胰岛素过敏反应的临床表现及类型：胰岛素过敏反应包括局部反应和全身反应，其中以局部反应较为多见。胰岛素过敏反应既可以发生在初次使用胰岛素者，也可以发生于再次使用胰岛素者。局部反应通常在治疗后的2周内发生，在胰岛素注射部位出现皮疹、烧灼感、瘙痒、水疱和硬结。全身性过敏反应常发生在中断胰岛素治疗后又重新开始使用的患者，初次使用的患者亦可发生。临床表现为颜面部和口腔粘膜水肿、全身皮疹、荨麻疹、风团、呕吐、腹痛、腹泻，严重者可有呼吸困难、哮喘、血压下降，甚至休克、死亡。病例一和病例二均有局部和全身过敏反应的表现。胰岛素过敏反应可分为I型、Ⅲ 型和 IV 型。I 型变态反应系IgE介导的速发型过敏反应[3,4]。注射胰岛素后产生特异性 IgE抗体，IgE 与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合，当机体再次接触抗原后，肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒，大量释放炎性递质，引起I型变态反应。主要是胰岛素注射后立即发生的局部过敏反应，注射部位出现水肿、红斑、瘙痒。这类反应一般呈自限性，可自行缓解；少数病例可见可发展为全身性过敏反应，表现不一[5]。Ⅲ型胰岛素过敏反应以局部Arthus反应为特征，主要是胰岛素-胰岛素抗体复合物引起嗜碱性粒细胞退化、局部组胺和其他炎性物质释放，涉及补体结合、白细胞趋化和抗原抗体复合物形成引起的炎症反应[3]。人胰岛素引起Ⅲ型胰岛素过敏反应主要表现为胰岛素注射后4-8h在注射部位皮下出现质软、有触痛的结节，持续48h[6,7]。IV 型过敏反应很少见，系T细胞介导的迟发型过敏反应，一般是在胰岛素注射后8-12h后发生，持续4-7天[5]。皮下小结一般发生在24h或更晚，病理学检查示单核细胞浸润[3]。

1.3 胰岛素过敏反应的治疗：1）停用胰岛素：注射局部较轻微的过敏反应在停止使用胰岛素后症状会自行缓解。2）更换口服降糖药：胰岛素使用剂量不大，在病人的病情允许下，可考虑停胰岛素，改口服降糖药控制血糖。3）使用抗过敏药物：不能停用胰岛素的患者，可加用抗组胺药物，大部分患者症状可以缓解。少数学者在使用胰岛素同时加用糖皮质激素[8]，也有用泼尼松50～60mg/d[9]，但因副作用较大、停药后易复发等特点，多数人不主张使用。4）更换胰岛素制剂种类：使用动物胰岛素引起过敏反应的患者可以改用纯度较高的基因重组人胰岛素或人胰岛素类似物；对基因重组人胰岛素过敏的患者可以改用胰岛素类似物。有报道显示，对动物及基因重组人胰岛素过敏的患者往往对赖脯胰岛素无过敏反应，从较小剂量开始逐渐加至治疗剂量可以良好的控制血糖而无不良反应。这可能与赖脯胰岛素分子不易形成多聚体及吸收较普通胰岛素迅速有关[8,10]。Hiroaki等[10]对1例对动物及人胰岛素均过敏的患者使用甘精胰岛素未出现过敏反应，并在使用一段时间后换用重组人胰岛素也未再出现过敏反应，其具体机制不详。5）脱敏治疗：胰岛素起始剂量为0.00001U，逐渐增加10倍剂量至1U,然后增量至2、4、8、12、16和20U。如果出现局部过敏反应，最后剂量重复注射直至没有过敏反应发生。如果出现全身性过敏反应，则最后剂量减半。脱敏治疗期间，2型糖尿病患者可以通过饮食和口服降糖药控制血糖；而1型糖尿病患者仍需要胰岛素治疗，可以是胰岛素制剂或者通过胰岛素泵控制。6）更换胰岛素注射途径：使用胰岛素泵（CSII）持续小剂量泵入胰岛素，逐渐加至治疗剂量以脱敏[8,10]。7）其他：可以选择使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、甲氨蝶呤等；亦有人给Ⅲ型胰岛素过敏反应通过血浆置换进行治疗。病例一中患者在使用人胰岛素（诺和灵）发生过敏反应，进行胰岛素脱敏治疗后，继续使用诺和灵，未再发生胰岛素过敏反应。病例二中患者在发生胰岛素过敏反应后改用甘精胰岛素（胰岛素类似物）加口服降糖药控制血糖，过敏反应没有再次发生。由此可见，一旦发生胰岛素过敏反应，我们要根据具体情况选择适合患者的治疗方案。

2 脂肪萎缩

2.1 脂肪萎缩的发生机制：胰岛素注射部位脂肪萎缩多见于1型糖尿病患者，系使用低纯度的牛或猪胰岛素发生免疫反应导致脂肪溶解所致。有报道人胰岛素和动物胰岛素一样可以导致局部过敏反应及炎症反应，使循环中炎性递质浓度、胰岛素-IgG复合物和补体成分增高使脂肪细胞坏死，从而导致脂肪萎缩[11-13]。对各种胰岛素制剂（绝大多数是动物胰岛素）导致的脂肪萎缩部位进行活检，结果显示在外周血管内有大量免疫复合物（IgM 和 C3 补体）的沉积[12]。另外，还发现局部巨噬细胞释放TNF-和IL-6以及去分化的脂肪细胞[13]。有学者认为各种胰岛素制剂（包括重组人胰岛素）皮下注射或许与局部分子相互之间发生某种相互作用触发了自身免疫机制，从而引起局部脂肪组织的破坏并导致其萎缩[14]。这可能解释病例三中患者在使用门冬胰岛素后发生过敏反应，随后注射部位发生脂肪萎缩的过程。

2.2 胰岛素注射部位脂肪萎缩的治疗：1）病情许可情况下，停胰岛素，选择口服降糖药控制血糖。2）经常更换注射部位。3）如果患者使用的是动物胰岛素（目前多为猪胰岛素），由于杂质含量相对较高，易发生脂肪萎缩，可换用人胰岛素（如临床上常用的诺和灵或优泌林）。人胰岛素纯度高，杂质少，发生脂肪萎缩的机会大大减少。如果用的是诺和灵或优泌林，可试用人胰岛素类似物（诺和锐或优泌乐），可能使脂肪萎缩缓解。4）有报道CSII可以有效防治皮下脂肪萎缩[15]。5）有学者在脂肪萎缩部位局部注射胰岛素与倍他米松，发现皮下脂肪萎缩可以完全缓解[16]；局部注射地塞米松可以逆转脂肪萎缩部位的组织变化[13]。

3 脂肪坏死

3.1脂肪坏死的临床表现和发病机制：胰岛素注射引起的脂肪坏死一般表现为注射部位出现单个或多个坚硬、无包膜、可移动的无痛结节。这些结节多发生在外伤之后[17]，下肢较为多见[17-19]。结节在切除后有复发倾向[18]。组织学检查显示包膜内脂肪细胞坏死，可合并钙化、炎性浸润[17-19]。脂肪坏死还可继发于局部缺血导致的损伤性脂膜炎[17，18]。出现微血管病变、血糖控制不佳的糖尿病患者在注射局部血管化作用并导致纤维透明样变[20]。该患者是之前使用过猪胰岛素，由于猪胰岛素不纯，可导致异物反应。但异物可随着时间推移逐渐溶解，最后留下一个囊样痕迹，所以在光镜下无法确定异物性质。

3.2脂肪坏死的治疗：1）外科切除：患者出现的较大结节可以进行外科切除。2）更换注射部位：经常更换注射部位，减少局部重复刺激。3）更换了重组人胰岛素：由于猪胰岛素不纯，可能引起异物反应。更换纯度较高的重组人胰岛素或人胰岛素类似物后，这个副反应可以避免。

胰岛素过敏反应和脂肪萎缩虽均不常见，但一旦出现则严重影响糖尿病的治疗，所以我们在临床过程中一定要及时发现，积极防治。

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