肺癌血管靶向治疗药物（一）

        诱导血管生成是恶性肿瘤十大特征之一,为肿瘤的发生和发展提供生长侵袭的微环境,参与肿瘤的各个环节。与人体正常组织血管不同,肿瘤新生血管具有结构和功能上的异质性。2001年,Jain提出应用血管形成抑制剂可诱导结构和功能异常的肿瘤血管正常化,提高化疗药物治疗效率的理论,基于该理论,血管形成抑制剂与化疗药物联合治疗方案在临床癌症治疗中得到广泛应用。

        目前,针对NSCLC抗血管治疗有2个主要途径:阻止VEGF即血管内皮（细胞）生长因子 - VEGFR即血管内皮生长因子受体结合的单克隆抗体和抑制VEGFR调节下游信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitors, TKIs)，多种单克隆抗体和小分子TKIs靶向血管生成的药物是近年来的研究热点，先后获得了非小细胞肺癌NSCIC治疗的多项适应证。

        VEGF和相应的受体是血管生成相关分子机制中最核心的信号通路,针对VEGF/VEGFR及其下游信号通路药物的研发一直是抗血管生成治疗策略临床研究的热点。已有抗VEGF策略包括:

        ①针对VEGF的中和性抗体(如贝伐珠单抗),结合VEGF的可溶性VEGF受体(Anibercept)。

        ②针对VEGFR的中和性抗体(如雷莫卢单抗)。

        ③针对包括VEGFRs在内的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(如索拉菲尼、尼达尼布、呋喹替尼、阿帕普尼、安罗替尼等)。

        ④针对血管内皮细胞并调节VEGFR表达的多靶点药物(重组人血管内皮抑制素注射液)。

        一、阻止VEGF和VEGFRs结合的单克隆抗体

        1、针对VEGF的中和性抗体贝伐珠单抗

        贝伐珠单抗是第1个重组人源化抗VEGF单克隆抗体,可与所有VEGF异构体结合,中和抑制VEGF生物学活性,阻止VEGF与VEGFR-1和VEGFR-2结合,阻断肿瘤血管信号传导和新生血管产生。

        (1)贝伐珠单抗联合传统化疗驱动基因野生型患者。

        ①联合卡铂 紫杉醇方案:2006年Sandler等的一项多中心、随机对照Ⅲ期临床试验(ECOG4599试验)结果显示,试验组肺腺癌亚组人群总生存期（OS）达14.2个月,较单纯化疗组延长3.9个月,差异显著。贝伐珠单抗成为首个将NSCLC生存延长到1年以上的抗血管生成药物。

②联合其他非紫杉醇化疗方案:基于多项大型Ⅲ期临床试验结果,目前全世界多个国家和地区批准了贝伐珠单抗联合标准一线含铂化疗药物治疗晚期非鳞NSCLC患者的适应证。贝伐珠单抗的一线化疗药物联合方案,美国NCCN（2018）指南推荐PacCBev即贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇方案或PemCBev即贝伐珠单抗 卡铂 培美曲塞方案;欧洲联盟治疗晚期非小细胞肺癌ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南(2016版)则推荐贝伐珠单抗联合培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白结合性紫杉酶、吉西他滨等所有标准一线含铂化疗方案;《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南(2018版)推荐贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇方案(1类证据)或其他含铂双药 贝伐珠单抗方案(2B类推荐),因此,贝伐珠单抗联合化疗方案的专家共识推荐可以联合所有含铂一线标准方案,联合紫杉醇 卡铂方案的循证医学证据更多,而联合培美曲塞 卡铂方案则相对安全。

        ③含贝伐珠单抗一线治疗方案疾病控制后维持治疗的选择:2015年Kosty等发现含贝伐珠单抗一线治疗方案疾病控制NSCLC患者,如后续使用贝伐珠单抗维持治疗,每增加1个维持周期,死亡风险下降2.7%,维持8个周期患者死亡风险较不维持治疗患者降低20%,维持治疗时间越久,OS（总生存时间）获益越显著。诱导化疗后的OS为15.6个月,较不维持患者的11.3个月明显延长。一线使用贝伐珠单抗 培美曲塞 铂类方案(PemCBev)诱导治疗4~6个疗程后疾病控制患者,维持治疗使用Bev（贝伐珠单抗），还是Pem（培美曲塞），还是Pem Bev中的哪一种方案疗效最好、最安全或经济效益比最大,目前仍存有争议。目前欧洲联盟ESMO指南(2016版)推荐较模糊,如一线化疗方案含Bev,则推荐Bev维持治疗;未直接说明是否要联合Pem进行维持。美国NCCN (2018)指南则明确指出,如一线培美曲塞 铂类化疗方案中如含有Bev,推荐Bev Pem两药联合维持。考虑到经济效益问题,中国CSCO指南(2018版)提出无论何种含铂方案联合Bev一线治疗,维持治疗皆推荐Bev单药。

        (2)贝伐珠单抗联合ECFR-TKIs靶向药物治疗EGFR敏感突变阳性患者:HER1/EGFR通路在多种肿瘤中都表现为异常活化,而VEGF在整个肿瘤生命周期中持续表达增高。 2005年Herbst:发现厄罗替尼(erlotinib)在抑制肺癌细胞生长的同时还可阻止癌细胞分泌血管生成相关蛋白,如VEGF, TGF-α,而贝伐珠单抗结合VEGF可抑制内皮细胞对血管生成相关蛋白的反应,进而下调EGF通路活化信号。另一项临床前研究发现厄罗替尼处理EGFR突变阳性NSCLC异体移植模型后VEGF明显降低,厄罗替尼的耐药与癌细胞继发性再分泌VEGF,促进VEGF依赖性肿瘤增殖明显相关。两者联用延长了抗肿瘤有效时间,瘤内微血管密度也明显少于单独使用贝伐珠单抗或厄罗替尼，EGFR/VEGF两条信号通路存在交叉调节和应答,这一研究结果在EGFR驱动基因阳性的晚期NSCLC临床实践中得到证实。

        (3)贝伐珠单抗联合联合抗PD-1/PD-L1免疫治疗。

        ①抗血管生成治疗可以恢复免疫抑制状态:基础研究结果明确了免疫系统参与调节肿瘤的促血管生成及抗血管生成治疗中。肿瘤相关性巨噬细胞(tumor-associated-macrophages,TAM)和骨髓来源抑制细胞(myeloid-derived-suppressor cells,MDSC)可产生与新生血管形成相关的多种促炎症因子、内皮细胞生长因子(如VEGF, bFGF等)和金属蛋白酶(MMP9)。一些细胞因子(IL-6、 IL-17等)可以活化Stat3,进而促进VEGF和bFGF的产生,另一些细胞因子(IFN, IL-12, IL-21和IL-27)则具有抗血管生成的作用。

       ②贝伐珠单抗联合免疫治疗的临床实践:IMpower150研究(NCT02366143)是一项非鳞NSCLC患者一线治疗随机对照Ⅲ期临床试验,对比抗PD-L1单克隆抗体Atezolizumab(Atezo，阿特朱单抗) 卡铂、紫杉醇化疗(CP方案)±贝伐珠单抗与Bev CP(对照组)的疗效, 2018年ASCO会议上报道了试验结果:在Bev CP(C组)的基础上加上Atezo免疫治疗(B组),可显著延长患者中位PFS和总OS，B、C2组中位PFS分别为8.3个月、6.8个月(P<0.0001);中位OS分别为19.2个月、14.7个月(P=0.0164)。在PD-L1高表达人群,中位OS分别为25.2个月(B组)和15.0个月(C组),提示患者PD-L1表达程度越高,从免疫 化疗 抗血管联合方案中获益就越多.

        相比于含铂双药化疗 贝伐珠单抗的三药方案,紫杉醇 卡铂 贝伐珠单抗 阿特珠单抗的四药方案显著延长PFS及OS,达到研究终点,其中驱动基因突变患者、肝转移患者相对获益更多。目前,含铂双药化疗 贝伐珠单抗或含铂双药化疗 阿特珠单抗这2种三药组合的方案何种更为优秀,仍有待后续持续随访数据进行分析和回答。