肝豆状核变性的检查、诊断

中国人民解放军火箭军总医院肝胆外科刘全达

肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，导致铜在体内过度蓄积，以不同程度的肝细胞损害，脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着（K-F环）为其临床特征，其致病基因已定位于13q14.3[1]。早期(尤其是症状前)诊断和及时、确切的治疗常可获得与健康人一样的生活和寿命。
   HLD不仅发病年龄悬殊、起病缓急与病情进展速度不一，而且各脏器受损的顺序和程度也存在差异，导致初发症状多种多样，临床表现复杂多变，造成临床诊断困难。一般而言，儿童期大多以肝症状、肌张力障碍为主的神经症状为首发；青壮年期常以震颤为主的神经症状首发，也有部分患者以舞蹈-手足徐动症、肌阵挛、投掷运动等神经系统表现为首发症状；还有少数患者以血液、骨关节、肌肉、肾脏、内分泌方面的症状起病。如果对此不熟悉，或未能与可能出现上述首发症状的其他疾病仔细鉴别，则十分容易误诊。

一、HLD的主要诊断条件及临床价值
(一)主要诊断条件
1. K-F角膜色素环。
2. 血清铜蓝蛋白(CP)＜200mg／L或血清铜氧化酶＜0.2活力单位
3. 肝铜含量＞250ug／g (干重)
4. 24h尿铜排泄量＞100ug。                
5．64Cu与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。
(二)主要参考条件
1． 临床表现
（1） 肝症状  急、慢性和暴发性肝炎、肝硬变、门脉高压症等。
（2） 脑症状  早期肌僵直引起的构语不清、流涎等症状，进行性震颤、精神异常等。
2. 血清总铜量低于正常值的1／2以下(4.7～14.1umol／L)。
3．血清直接反应铜增高(正常值0～3.1 umol／L)。
4．消化道吸收铜增加(正常值9.4～251.8 umol／24h)。
5．胆汁铜排泄显著减少(正常值31.5～78.7 umol／24h)。
6．肌肉含铜量轻度增高(正常值：干重为5～10ug／g，湿重为0.8～1.3 ug／g)。
7. 近年来国内外采用PCR技术进行HLD基因诊断及症前诊断，临床有一定的参考价值。
作者等(1998)对另122例WD应用PCR - SSCP技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测，发现37例(30.3%)患者有PCR-SSCP异常迁移。提示中国人WD患者ATP7B基因第18、14外显子可能为突变高发区。也有认为8号外显子 Arg778Leu 是中国人WD的高频突变点。
(三)各种主要诊断条件的干扰因素
   K－F角膜色素环阳性，血清铜蓝蛋白＜200mg／L，肝铜＞250ug／g (干重)，24小时尿铜量＞100ug及血清64Cu-CP含量极微等都是HLD的特异性检查并具有极高的阳性率。但是，如果非HLD患者呈现阳性结果，临床称为假阳性，反之，HLD患者出现阴性结果，则称为假阴性。因此，临床诊断时必须特别注意。现将可能引起上述项目假阳性或假阴性结果的原因分述如下(表1)。

表1 HLD的主要诊断指标及干扰因素
指标 HLD诊断条件 可致假阳性的因素 可致假阴性的因素
K-F角膜色素环 阳性 原发性胆汁性肝硬变或胆汁郁滞综合征 早期HLD
血清铜蓝蛋白 CP＜200mg/L 长期蛋白丢失，红体病，严重慢性消耗性疾病，严重铜缺乏症，遗传性低铜蓝蛋白血症，Menkes综合征，HLD杂合子以及暴发性肝炎等 5％的HLD患者，部分孕期的HLD，急性感染性疾病或恶性肿瘤等的HLD患者。
24h尿铜 100ug 青霉胺等驱铜药物治疗的非HLD患者，或慢性肝炎、肝硬变、胆汁郁滞综合征或肾病综合征 长期驱铜治疗后的HLD患者
肝铜含量 ＞250ug/g(干重) 原发性胆汁性肝硬变及其他胆汁郁滞综合征。 长期驱铜治疗后的HLD患者
64Cu-CP结合 极低量 低铜蓝蛋白血症(CP＜200mg/L)或部分HLD杂合子 HLD在妊娠期、口服雌激素时，或原有恶性肿瘤，或严重感染。

二、HLD的辅助诊断条件及临床价值

(一) 其他组织和体液内铜含量测定及其诊断价值
1. 头发含铜量测定  目前多数学者认为，发铜含量测定对HLD诊断及鉴别诊断的价值不大。
2．肌肉合铜量测定  我院对25例HLD及20例非HLD患者作肌肉内铜、锌、铁、镁含量测定，HLD组显著高于对照组(P＜0.001﹞，但二组有重叠现象。因此，对部分诊断困难的可疑HLD患者的确诊，有一定的参考价值。
3. 皮肤和离体皮肤培养成纤维细胞内合铜量测定   近年采用离体皮肤培养成纤维细胞，经传代后测定其细胞内含铜量，HLD组较对照组高3倍。
4．指甲含铜量测定    指甲含铜量测定是一种无损伤性的检查方法，其优、缺点与头发铜测定相同。但关于指甲内含铜量的临床价值，评价不一。
5．胆汁内含铜量测定  作者等对20例HLD及22例对照组(肝胆疾病患者)行胆汁微量元素测定，结果是；HLD组铜含量为4.425土0.44lµmol／L，显著低于对照组41.717±9.228µmol／L。因此，胆汁内含铜量显著减低．对HLD的诊断有特异价值。
（二）B型超声波、食管钡剂造影及X线平片
1. 作者对38例HLD的肝脏进行声像图检查，发现有其特殊的声像图，并将肝实质的声像图按肝脏损害的不同程度依次分为光点闪烁型、岩层征型、树枝状光带型和结节型，对HLD具有特征性诊断价值。对尚未出现神经症状的HLD肝硬变者(结节型)与慢性肝炎肝硬变者有鉴别价值。
2.  B型超声更可脾脏的大小、形态。可显示胆结石、肾结石、肾钙质沉着。食管钡剂造影摄片，脾门静脉造影或动脉造影可对疑有门脉高压临床表现的HLD患者进一步确诊，有助于治疗方案的制订。
3. 骨关节X线检查在HLD诊断上的意义：(1)可认为骨关节受累，是一潜伏性损害。骨关节X线改变是本病潜在的诊断指标。临床上难以确诊病例，不管有无骨关节症状，都可利用该检查帮助诊断。(2)在儿童、少年期出现不明原因的病理性骨折或X线照片发现腕、膝关节异常，要考虑到患HLD的可能性。(3)通过先证者做家系调查时可做为判断是否为症状前或症状早期患者的辅助方法。
（三）颅脑CT、MRI等影像学检查的诊断价值
近10年来，国内外应用CT或MRI扫描观察HLD的脑损害已有较多报道。作者等观察了39例脑型及5例肝脑型HLD的CT扫描结果，显示脑室扩大者28例(64％)，基底节区密度降低24例(55％)，大脑皮质萎缩23例(52％)。脑干萎缩7例(16％)，额叶大片软化灶5例(11％)，受检者几乎都有上述一项或一项以上的异常CT表现。此外、发现伴有基底节钙化4例(9％)、透明隔囊肿5例(11％)。

无症状的HLD及无脑症状的肝型HLD患者颅脑CT扫描以脑萎缩为多见，而脑型HLD则以基底节区对称性低密度影为特征。因此，CT扫描对不典型的潜伏型、肝型及脑型HLD患者都有辅助诊断价值，但HLD的CT改变无特异性，如果CT扫描发现上述异常，应行裂隙灯及铜代谢检查，并结合其他临床资料综合判断。
HLD脑部MRI检查，可显示出比CT更为清晰的颅内异常表现，临床意义与CT扫描相似。侵犯基底节神经核团时均表现为双侧对称性，且为豆状核、尾状核头部的大部分受累，而丘脑则为局部受累。脑干病灶则以桥脑和中脑病变为主，少见小脑病灶。因而，对称性基底节异常信号同时伴有脑干病灶是HLD的影像特征之一。HLD脑白质内病变具有以下特征：①分布在额叶或顶叶皮层下白质内；②发生在病程较长者；③常伴有癫痫；④在青霉胺治疗期间症状加重；⑤上述影像异常在治疗后无改变。
（四）、电生理检查的诊断价值
1．脑电图   作者等对279例HLD患者行脑电图检查，103例(37％)有异常；并发现以脑症状为主的脑型HLD患者，脑电图多正常或轻度异常：以肝脏损害为主的腹型或肝型HLD患者的脑电图多为中度～重度异常。Sternlieb认为，脑电图检查有助于对有癫痫发作的HLD进行诊断。但我们对7例有癫痫发作的HLD患者行脑电图检查，仅4例有痫样放电。因此．我们认为，脑电图检查对HLD的诊断并无特殊意义。
2．脑干听觉诱发电位(BAEP)
  HLD患者可出现BAEP异常，有一定的辅助诊断价值。
（五）、心理测试及IQ测检
   对精神障碍型HLD或呈现精神症状的其他类型HLD，可通过心理测试以区别属于行为障碍或器质性精神病。IQ测检能了解患者智能障碍的程度。
（六）、其他检查
   1．99mTc胶态硫同位素扫描
   脑型HLD患者常因腹肌紧张、僵硬，而致腹部触诊不易扣及肿大的肝脏及脾脏。99mTc胶态硫同位素扫描可因肝脏、脾脏及骨髓内胶质比率的增加，使99mTc摄入不均匀，可清晰地显示肝、脾的大小及形态。
2. 腹腔镜检查
可能看到肝脏硬化结节的改变，有助于直接了解HLD患者肝脏损害的程度。

最后，我们建议各相关临床学科的医生，注意系统复习肝豆状核变性的有关文献，认识本病复杂的临床表现。在无神经精神症状，也无临床铜代谢异常表现和依据的肝病患者，进行肝活检和肝铜含量测定对确诊本病很重要。在有神经精神症状而无K-F环的患者，则应测定血清铜蓝蛋白，并进行口服放射性铜试验，也可应用PCR方法检测13q14.3 的WD 基因，这对确诊本病有重要价值。