以骨骼疼痛为首发表现的慢性粒细胞白血病局灶性急变一例

慢性粒细胞白血病(CML)是源于多能干细胞异常的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，其典型的临床过程包括慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BC)。若在骨髓以外的其他部位组织中出现原始细胞浸润性增殖，称之为CML的骨髓外急性变（EBC），EBC可以发生于全身任何部位，也可发生于局部骨组织，以“粒细胞肉瘤”的形式出现，而其他部位骨髓仍处于慢性期，呈现骨髓“局灶性急变”这一特殊征象，国内报道约有16%的CML-BC患者可发生EBC，而以EBC相关症状作为CML首发表现就诊的患者极其罕见[1]。本文通过分析1例CML骨骼“局灶性急变”的罕见病例，结合文献复习，说明在CML，这种特殊类型的急变形式存在，通过有效检测方法早期发现对判断预后和选择治疗方案具有指导意义。北京大学第一医院血液内科王文生

病例、方法和结果

患者，女，41岁，以“臀部疼痛4月余，体检发现白细胞高2天”于2014年4月28日入院。患者4月余前无明显诱因出现臀部疼痛，就诊于当地医院，腰椎MRI示：腰5/骶1椎间盘突出，腰3/4椎间盘膨出；腰椎退行性变，腰椎骨质增生，椎管内神经根小囊肿。骨盆平片未见异常。给予对症治疗后，症状稍缓解。 2天前再次因臀部疼痛就诊于当地医院，查血常规示：白细胞计数（WBC） 120×109/L，血红蛋白（Hb）83g/L，血小板计数（PLT）517×109/L。腹部B超示：肝实质回声弥漫性改变，脾肿大（脾肋间厚65.6mm、肋下约55.2mm）回声均匀。为进一步诊治收入院。

入院后查血常规显示：WBC 125.4×109/L，中性粒细胞85.8%，嗜碱性粒细胞5.1%，嗜酸性粒细胞百分比1.7%；Hb 71g/L，PLT 452×109/L。入院后第2天（2014年4月29日）行骨髓穿刺活检检查，左侧髂后干抽，抽取少许骨髓液送涂片及FISH检测，并取骨髓活检组织送检。后行胸骨穿刺，取材困难，涂片5张，并同时取外周血送涂片镜检、FISH、流式细胞学等项检查。结果回报：髂后骨髓涂片：增生极度活跃，原始细胞占82.5%，（提示已进入急变期）。胸骨骨髓涂片：增生明显到极度活跃；粒系达97.5%，其中原始+早幼粒6.5%，中幼粒及分叶粒细胞比例高，嗜酸、嗜碱粒细胞易见；红系受抑，未见有核红细胞；易见巨核细胞；NAP积分（—），（提示处于慢性期）。髂后骨髓FISH分析200个间期细胞，其中38个细胞为单纯t（9,22），162个细胞除t(9,22)外，还存在附加Ph染色体（与髂后骨髓象处于急变期符合）。外周血FISH：分析200个间期细胞，其中198个为BCR/ABL融合信号（支持处于慢性期）。行PET-CT示：①视野内骨髓葡萄糖代谢不同程度异常增高，骶骨、双侧髂骨及骶髂关节处骨质破坏；②脾脏明显增大，伴多发坏死灶，脾脏葡萄糖代谢增高；以上病灶结合临床考虑慢粒累及。

因此，考虑患者为CML骨骼局灶性急变成立，伊马替尼加量为600mg/d，3周后达血液学缓解，骨痛等症状消失。确诊后5个月行异基因造血干细胞移植，胞弟为其全相合供者，目前移植后11个月，生存良好。

讨论

CML与其他骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一个显著的区别就是发生“急性变（BC）”的概率极高，BC是CML的终末阶段，患者除死于其他病因外，最终几乎都会进展到BC阶段。而BC的表现形式是多种多样的，最常见的是以骨髓弥漫性原始细胞浸润为特征而临床上直接表现为“急性白血病”的症状和体征；原始细胞也可以仅在骨髓外组织增殖浸润（即EBC），而骨髓仍然处于慢性期阶段；CML患者也可仅在身体某一部位先发生急变，而未受累部位骨髓及外周血仍然显示典型的慢性期状态，称之为局灶性急变[1~4]。这种局灶性急变可以发生于身体的任何部位，如淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃肠道、泌尿道、骨骼及中枢神经系统，如果发生于骨组织，则会出现“BC病灶”在全身骨组织呈“不均匀”的局灶性分布，这就可以解释为什么本例患者在不同部位取材的骨髓标本所处的分期不一样。

复习相关文献，国内报道中，陈振萍等[1]报道1990年-2004年548例CML患者中仅有24例（4.37%）CML局灶性急变患者，董彭春等[5]报道1985年-1987年5例CML局灶性急变患者，其余均为个案报道。

CML局灶性急变发生率低，国外文献报道CML局灶性急变发生率为4%-10%，国内有单中心报道为4.37%[1]。但象本例患者这样以局灶性急变的症状（骨痛）为CML首发表现的极为少见。CML局灶性急变累及骨骼时常出现骨骼疼痛、触痛及X线改变；累及淋巴结时可表现为孤立性或弥漫性淋巴结肿大；累及中枢神经系统时可有头疼、恶心、呕吐、昏迷、颅神经瘫痪及视乳头水肿等。陈振萍等[1]的报道中24例CML局灶性急变患者，其中9例(37．5％)发生于淋巴结，5例(21．8％)有骨骼急变，7例(29．1％)有中枢神经系统浸润，皮肤和软组织浸润共有5例(21．8％)，2例(8．3％)累及胸膜，其中1例同时累及淋巴结和股骨，1例依次出现皮下软组织、踝部、乳腺和中枢神经系统的浸润[1]。董彭春等[5]的报道中5例CML局灶性急变患者，有3例(60.0％)发生于淋巴结，1例(20.0％)为T4  及右上方硬膜外占位，1例(20.0％)为脑实质侵犯形成肿块。

CML局灶性急变累及淋巴结的发生率较高，临床表现为全身或孤立淋巴结肿大，可有或无粘连触痛，可无或同时伴有其他脏器受累，因此CML患者在出现淋巴结肿大时，应及时做淋巴结活检。多数受累淋巴结病理为髓（粒）细胞肉瘤[6-7]。

CML局灶性急变累及骨骼的发生率仅次于淋巴结，骨痛是骨骼受累最常见的症状。多处骨骼均可受累，如颅骨、椎骨、骨盆、股骨、膝关节[8-10]等。X线检查可见占位性病灶、局部溶骨性或虫蚀状改变、圆形或不规则形透亮区。细针穿刺或局部活检可见较多幼稚细胞增殖。该例患者曾行骨盆X线检查未见异常，但PET/CT检查显示“骨髓葡萄糖代谢不同程度异常增高，骶骨、双侧髂骨及骶髂关节处骨质破坏”，与患者骨髓局灶性急变的诊断相符合。因此，对于临床出现明显骨痛症状的CML患者，应高度怀疑存在骨髓局灶性急变可能，除在常规部位进行骨髓穿刺和骨髓活检外，可考虑PET-CT检查，以明确病灶部位，指导进一步取材检查而确定诊断。结合该例患者，如果患者的急变病灶未累及髂骨，则常规髂骨骨穿不能发现“急变”征象，而外周血象又处于“慢性期”，很容易因此认为患者处于慢性期而延误诊断。

CML局灶性急变到骨髓广泛急变的中位时间为4个月。局灶性急变发生后，CML患者中位生存时间为5个月。局灶性急变的出现意味着全身急变即将发生，因此应采取CML急变期的治疗方案，如提高伊马替尼剂量[11]、更换二代TKI制剂[12]，及进一步进行异基因造血干细胞移植治疗[13]。本例患者发生局灶性急变后，通过提高伊马替尼用量，已使其达到血液学缓解，并进一步进行了异基因造血干细胞移植。

CML局灶性急变的发生机制目前尚不明确，有报道称慢性期的局灶性急变可能与P53基因的点突变密切相关，另外在局灶性急变发生时也有附加染色体的出现，如本例患者。但真正的发病机制有待于进一步研究。

参考文献:

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     白血病·淋巴瘤，2009，18（6）：358.

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[13] 许兰平，黄晓军. 异基因造血干细胞移植在急变期慢性粒细胞白血病治疗中的应用.白血病·淋巴瘤，2013,22（6）：330-335.