述评｜我国预防乙型肝炎母婴传播的进展和亟待研究的问题（内含干货）

原创：周乙华 胡娅莉  中华围产医学杂志  

小编已经为大家划好重点干货内容，全文在后面哦！
1、我国儿童HBsAg阳性率及HBV母婴传播率均持续下降。所有新生儿应免费接种乙型肝炎疫苗；HBsAg阳性母亲的新生儿应免费注射一针100IU的HBIG。

2、无论母亲HBeAg阴性还是阳性，出生后注射一针100IU的HBIG，即可发挥最大的保护作用。无需注射第2针或使用200IU的HBIG。

3、新生儿出生后立即使用HBIG和乙型肝炎疫苗，不仅可进一步提高保护效果，还可进一步降低HBeAg阳性母亲的母婴传播。

4、孕妇HBVDNA≤2×105IU/ml时，无需进行抗病毒治疗。

5、对于HBsAg阳性孕妇，如HBeAg阴性、肝功能正常，则无需检测HBVDNA，也无需抗病毒治疗。

6、孕28~32周抗病毒治疗后母婴传播几乎为零，无需在孕28周之前开始抗病毒治疗；为减少孕期使用抗病毒药物的时间，应研究孕32周后服药是否发生母婴传播。

7、产后可以立即停药，对产妇和新生儿可能不会产生不良影响，但仍需进一步研究。

8、胎儿宫内暴露于拉米夫定、替比夫定、替诺福韦后的严重不良事件有增多趋势，对儿童的远期影响亦待研究。

9、建议产后继续服用抗病毒药物者母乳喂养，但仍需研究经母乳吸收的药物对新生儿/婴儿是否存在不良影响。

10、产后停用抗病毒药物后出现肝功能异常者，先考虑休息等保守治疗，3~6个月未恢复者，才考虑抗病毒治疗。

全文

2016年，第69届世界卫生大会确定了到2030年全球基本控制乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染的宏伟目标，指标之一是全球5岁儿童乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）阳性率降至0.1%[1]。我国控制HBV传播取得了巨大成就，估计目前全国HBsAg总体阳性率不超过4.8%[2]，至少减少了六千万慢性感染者。预防母婴传播是控制HBV感染的关键，围产医学工作者发挥着决定性作用。

一、我国预防婴幼儿HBV感染的策略和成就
1.免疫预防措施持续改进：自2002年起，我国对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，2011年开始为HBsAg阳性母亲的新生儿免费注射一针100IU乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin，HBIG），并已在全国实行。2013年中华医学会妇产科学分会产科学组制订了预防HBV母婴传播的指南[3]，并由《中华妇产科杂志》组织在全国进行巡讲，《中华围产医学杂志》转载，普及了合理预防乙型肝炎母婴传播的知识。以上措施，均为降低HBV母婴传播提供了基本保证。
2.儿童HBsAg阳性率持续下降：使用乙型肝炎疫苗前，我国儿童HBsAg阳性率约10%。自婴幼儿广泛接种乙型肝炎疫苗后，2006年全国1~4岁儿童HBsAg阳性率为1.1%，5~14岁为2.5%[4]。随着预防措施的持续改进，全国各地儿童人群HBsAg阳性率进一步下降（表1）[5-9]，15岁以下儿童总体阳性率＜1%，提前完成了世界卫生大会确定的到2020年5岁儿童HBsAg阳性率为1%的阶段目标[1]。
3.HBV母婴传播率持续下降：既往认为免疫预防后，HBsAg阳性母亲的新生儿仍有5%~10%感染；母亲为乙型肝炎e抗原（hepatitisBeantigen，HBeAg）阳性，母婴传播率高达10%~20%。但进一步研究发现，部分新生儿没有使用或延迟使用HBIG和/或乙型肝炎疫苗[10-11]，是预防后仍发生感染的重要原因之一。经正规免疫预防，即出生后12h内联合使用HBIG和乙型肝炎疫苗，HBeAg阴性母亲的子代几乎未出现感染，HBeAg阳性母亲的子代感染率为5%~10%[12]。
随着预防措施的改进，母婴传播率进一步下降。如表2所示，我国HBeAg阳性孕妇的母婴传播率约为5%，总体传播率＜2%[13-16]，与美国报道的结果[17-18]相似。说明落实正规的联合免疫预防措施，可减少母婴传播。

二、降低HBV母婴传播的传统策略研究

1.使用HBIG的合理剂量和次数：我国对HBsAg阳性母亲的新生儿免费提供一针100IU的HBIG，但在实际应用中，许多医院给新生儿注射一针200IU的HBIG，并在2~4周第2次注射一针200IU。我国研究证明，无论母亲HBeAg阴性还是阳性，出生后注射一针100IU的HBIG，即可发挥最大的保护作用[19]。我国指南也明确指出通常无需注射第2针[3]。出生后注射200IU的HBIG，甚至注射第2针HBIG，并不增加保护效果，而是浪费医疗资源[20]。
2.新生儿联合免疫预防最佳时机：HBV母婴传播主要发生在分娩过程，宫内感染罕见。分娩时子宫剧烈收缩，母体血液成分可进入胎儿；胎儿娩出时，接触母亲血液和其他体液。新生儿脐血或外周血HBsAg和/或HBVDNA阳性，证明已经暴露于病毒[21]。即使脐血HBsAg和HBVDNA均阴性，不是没有暴露，而是暴露的病毒量低于检测下限。因此，HBsAg阳性母亲的新生儿出生时，体内或多或少已存在来自于母体的HBV，但尚未感染。在病毒进入肝细胞（即感染）前，如果能被HBIG中的抗-HBs抗体中和，即可阻断母婴传播。因此，新生儿出生后立即采取联合免疫预防，可进一步提高保护效果。
研究显示，北京352例新生儿出生后6h内使用HBIG和乙型肝炎疫苗，仅10例（2.84%）发生母婴传播[22]；泰国147例新生儿使用HBIG和乙型肝炎疫苗的中位时间分别为1.3h和1.2h，仅3例（2%）婴儿感染[23]；江苏156例新生儿使用HBIG和乙型肝炎疫苗中位时间均为0.5h，仅2例（1.28%）感染[24]。提示新生儿出生后立即使用HBIG和乙型肝炎疫苗，可进一步降低HBeAg阳性母亲的母婴传播。同时，该方案既不增加任何成本，也不增加新生儿的不良事件，值得临床应用，并进一步观察其保护效果。


三、孕期抗病毒治疗预防HBV母婴传播研究

目前可用于孕期抗HBV的药物有替诺福韦、替比夫定和拉米夫定3种。从孕28~32周开始服任何一种药物，新生儿正规预防，几乎可完全阻断母婴传播[22-25]。然而，仍有以下问题亟待研究。
1.抗病毒治疗的高病毒载量阈值：使用罗氏（Roche）试剂检测结果显示，孕妇HBVDNA＞2×107IU/ml（1IU/ml≈5拷贝/ml）才发生母婴传播[16-18]。我国学者使用雅培（Abbott）试剂检测发现，HBVDNA＜107IU/ml孕妇的子代均未发生感染，提示抗病毒治疗阈值为≥107IU/ml[15]。
2015年以前欧洲肝病研究会认为HBVDNA＞106~107IU/ml是孕期抗病毒治疗的阈值[26]，随着我国大量研究显示HBVDNA＞2×105IU/ml是母婴传播高危因素在国际上发表，2017年欧洲肝病研究会和2018年美国肝病研究会均采用这一阈值[27-28]。我国肝病研究会提出的阈值是＞2×106IU/ml[29]。这些阈值的差异可能与不同试剂的灵敏度有关。但无论何时，HBVDNA≤2×105IU/ml时，无需进行抗病毒治疗，因为新生儿免疫预防后几乎无母婴传播。美国指南明确反对治疗这类孕妇[28]。
我国地域辽阔，今后相当一段时期内难以确保HBVDNA检测结果的一致性和精确性，而且许多乡镇和偏远地区难以开展定量检测。因此，对HBsAg阳性孕妇都进行定量检测HBVDNA，不符合我国国情。国产定性试剂检测HBeAg的结果稳定，适合各级医院开展。研究显示，HBeAg阴性孕妇HBVDNA中位水平约为103IU/ml，＞106IU/ml的比例约1%；而HBeAg阳性者HBVDNA中位水平为107~108IU/ml，＞106IU/ml的比例＞80%[30-31]，说明HBeAg阳性可以代表高病毒载量。
因此，对HBsAg阳性孕妇，必须明确HBeAg状况：HBeAg阴性、肝功能正常，无需检测HBVDNA，也无需抗病毒治疗；HBeAg阳性，有条件者或肝功能异常时，进一步检测HBVDNA，＞2×106IU/ml时，可考虑孕晚期抗病毒治疗，减少母婴传播。
2.抗病毒治疗开始时机：大量研究证明，孕28~32周开始抗病毒治疗，几乎能完全阻断母婴传播[22-25]。而从早孕或中孕期开始使用抗病毒药，并没有增加保护率[32]。理论上，孕晚期抗病毒治疗后母婴传播几乎为零，也就没有再进一步下降的空间。因此无需在孕28周前开始用药，更没有必要从孕24周开始治疗。
抗病毒治疗减少母婴传播的机制是降低母体的病毒量，从而减少胎儿娩出时的病毒暴露量，而不是减少宫内传播。因此，对母亲孕晚期抗病毒治疗的新生儿及时使用HBIG和乙型肝炎疫苗，仍然是预防母婴传播的关键。
从经济和安全的角度出发，在确保阻断母婴传播的前提下，孕期使用抗病毒药物的时间越短越好。孕妇HBVDNA＜2×105IU/ml的新生儿几乎无母婴传播。因此，需要研究的是使孕妇病毒量降至＜2×105IU/ml所需的最短时间。另外，孕32周开始用药的孕妇几乎无母婴传播，可以研究孕32周后服药是否发生母婴传播。
3.抗病毒停药时间：孕晚期抗病毒治疗，通常建议产后继续用药1个月，甚至3个月后才停药。其原因是担心停药后病毒反跳，造成新生儿与母亲密切接触而感染。但新生儿已采取了免疫预防，母亲继续服药对预防母婴传播意义不大。另一原因担心产后立即停药，容易引起产妇肝损害，甚至诱发重型肝炎，因为分娩本身能加重孕妇负担，同时胎盘娩出后体内激素突然变化、照料孩子等使产妇负担更重。但大量资料显示，孕晚期短期服药后停药，并没有明显加重产妇肝脏损害[22-25]。因此，可以合理推测产后立即停药，对产妇和新生儿可能不会产生不良影响，对此值得进一步研究。
4.药物对胎儿和婴儿的安全性：普遍认为胎儿宫内暴露于拉米夫定、替比夫定、替诺福韦，对胎儿/新生儿无不良影响。但综合分析发表的文献，胎儿宫内暴露于这些药物后的严重不良事件有增多趋势[24,33]。持续跟踪最新文献报道，孕晚期治疗组早产、低出生体重、严重畸形（先天性巨结肠、耳朵缺失）、脑性瘫痪、肌肉运动发育障碍、死胎等不良事件的发生率高于对照组新生儿[12,24,34-36]。尽管差异没有统计学意义，但治疗组胎儿/新生儿不良事件的反复出现，高度说明抗病毒药物对胎儿的安全性需要进一步研究。宫内暴露于替比夫定的婴儿在1~2岁时，精神运动发育指数低于对照组儿童[37]，提示药物对儿童的远期影响也值得研究。
5.关于母乳喂养：抗病毒药可通过乳汁分泌，尽管缺乏母乳喂养后引起新生儿不良事件的循证医学证据，但通常建议产后服用抗病毒药物者不能哺乳。综合分析文献，新生儿/婴儿经母乳而吸收的替诺福韦和拉米夫定的血药浓度仅为母亲血药浓度的2%~27%，远低于孕期服药宫内暴露浓度[34]。母亲产后继续服药且母乳喂养的新生儿，并没有出现明显的不良反应[24-25]。因此，根据现有资料，一方面可建议产后继续服药者母乳喂养，而不是放弃母乳喂养，另一方面需研究经母乳吸收的药物对新生儿/婴儿是否存在不良影响。
6.停药后肝功能异常的处理：产后停药后，病毒量通常恢复到原来水平[24-25]，约20%可出现肝功能异常（谷丙转氨酶＞40U/L）[24]。而孕期未抗病毒治疗的孕妇，20%~25%产后也出现肝功能异常[24,38]。总体上这些肝损害较轻，经休息等治疗，肝功能即可恢复正常[24,38]。因此，停药后出现肝功能异常时，如果没有重型肝炎倾向，也不存在肝纤维化等其他抗病毒指征，应首先考虑休息等保守治疗，3~6个月没有恢复者，才考虑抗病毒治疗，即应严格根据相应指南进行抗病毒治疗[28]。